多奈哌齐明显改善老年痴呆病人的睡眠呼吸暂停

孙绍武

河南许昌市中心医院 许昌 461000

1 资料和方法

1.1 研究对象 2008-10～2009-10收治的27例轻至中度老年痴呆病人作为受试对象。根据美国睡眠医学学会制定的睡眠呼吸暂停标准,睡眠呼吸暂停低通气指数＞5/h。27例患者被随机分为2组,多奈哌齐组(13例),安慰剂组(14例)。

老年痴呆的诊断符合美国国立神经疾病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及其相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)中很可能AD的诊断标准。根据临床痴呆评定量表将AD程度分为轻至中度,排除重度患者。对可能的受试者进行详细的病史采集、神经系统体检、头颅MRI及全面的实验室检查,使用MMSE及ADAS-cog子量表对受试者的认知功能进行评估。排除标准包括其他原因引起的痴呆,心肺系统严重的急慢性疾患,当前严重的精神疾病。

1.2 实验药物 安慰剂药片被磨碎后装入多奈哌齐5mg的胶囊中。实验第1个月睡前10min给予受试者安慰剂或多奈哌齐5mg。实验后2个月睡前10min给予受试者安慰剂或多奈哌齐10mg。

1.3 随机化原则 将安慰剂及多奈哌齐装入标准的药物胶囊中,胶囊以A或B为编号,分别代表安慰剂及多奈哌齐。通过软件生成0～1的规则分布随机数列表。

1.4 多导睡眠监测及评估 使用日本NEC.Synafit5500型32导录像监测脑电图机进行记录。按照国际标准的10—20系统安置,银一氯化银圆盘电极,记录C3、C4的脑电活动,双耳为参考电极;电极置于外眦外侧1 cm记录眼球运动;同时记录下颌肌电、心电活动以及经鼻气流。电阻控制在5000(欧)以下。连续记录两夜,第一夜作为适应期,第二夜为检测期。按患者睡眠习惯选择开始记录的时间,早晨患者无睡意时停止记录。在睡前记录清醒脑电图 10 rain。根据AASM的标准对呼吸暂停及低通气进行判定。变量分析包括总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、REM睡眠潜伏期、REM期及NREM期的比例,脑电微觉醒指数、AHI指数、阻塞性AHI指数、中枢性 AHI指数,混合性 AHI指数、REM期AHI指数、NREM 期 AHI指数、平均血氧饱和度、血氧饱和度＜90%的睡眠时间。呼吸暂停及低通气的改善比例通过以下公式进行计算:AHI的改善=开始治疗时的AHI指数-治疗后的AHI指数/开始治疗时的 AHI指数。

1.5 认知测试 ADAS-cog子量表评分范围从0～70分,越高的分数提示认知功能损害越严重。在2组受试者开始治疗前及治疗3个月后分别用ADAS-cog测量其认知功能的改变。

1.6 统计分析 数据的管理和统计分析通过SPSS软件完成。使用单向方差分析比较多奈哌齐组及安慰剂组在基线水平的所有变量。使用双向方差分析比较基线及治疗3个月后的多导睡眠图及认知资料。使用Spearman相关性分析多奈哌齐组认知得分、BMI及睡眠呼吸参数之间的可能关系。

2 结果

2.1 多导睡眠监测参数 如表1所示,经过3个月多奈哌齐的治疗后REM睡眠的比例增加。在3个月多奈哌齐的治疗后,AHI、阻塞性 AHI及混合性 AHI、最低血氧饱和度以及＜90%血氧饱和度睡眠所占的时间均得到了明显的改善(表1)。中枢性AHI在通过3个月多奈哌齐的治疗后并未得到显著改善。与基线时相比,经过3个月的多奈哌齐治疗后NREM期的AHI指数显著下降(治疗及时间的交互因素F=5.39,P=0.03)。尽管REM期的AHI也存在减少的趋势,但并不显著(治疗及时间的交互因素 F=3.47,P=0.07)。由于呼吸相关微觉醒的减少,多奈哌齐治疗后微觉醒指数也出现显著的下降。多奈哌齐组中9例(81%)AHI得到显著改善。6例(54%)在多奈哌齐治疗前出现了血氧饱和度＜90%的睡眠时间比例＞1%,其中5例(83%)经过3个月治疗后得到改善。多奈哌齐及安慰剂组之间的以下多导睡眠参数并无显著差异:总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、REM睡眠潜伏期、NREM期各期的比例。

2.2 认知测试结果 多奈哌齐组治疗3月后ADAS-cog的得分显著减少,见表1。多奈哌齐组治疗前及治疗后的ADAS-cog的得分与AHI、平均血氧饱和度、血氧饱和度＜90%的时间、微觉醒指数及其他多导睡眠监测的变量之间的相关性分析无统计学意义。

表1 认知测试及多导睡眠监测的改变

3 讨论

多奈哌齐作为一种被大多数医疗机构所批准用于治疗老年痴呆的胆碱能药物,被认为是一种不良反应小并且容易达到稳定药物浓度的胆碱酯酶抑制剂。但与Hedner等人的研究不同,本实验表明总体AHI的下降是由于阻塞性及混合性呼吸暂停事件的减少。除此之外,REM期睡眠的睡眠呼吸暂停并未得到明显的改善。以上结果提示多奈哌齐对睡眠呼吸暂停的治疗作用与阻塞性及混合性呼吸暂停的胆碱能递质的改变相关,而该作用并不是特别依赖于REM期AHI指数的下降。与预期相一致,对照组存在着睡眠呼吸参数的高度变异。除了对睡眠呼吸事件的影响,多奈哌齐治疗3个月后增加受试者 REM期的比例,减少微觉醒指数及ADAS-cog的得分。Hedner等在非AD的OSA病人中也发现了相似的改变。

因为睡眠呼吸暂停事件的发生在 REM期更加频繁,REM期的增加被认为可以加重睡眠呼吸暂停。然而增加乙酰胆碱的药物对睡眠呼吸的影响是十分复杂的。有研究证明胆碱能神经元对延髓呼吸中枢的神经元有兴奋作用,还有可能影响呼吸控制系统的中枢化学敏感驱动器的阈值水平。在给猫的脑桥注入卡巴胆碱后能增加舌下神经的冲动发放并伴随上气道的开放[1]。给予迷走神经切除术后人工呼吸的猫的头端腹外侧延髓胆碱能神经元毒扁豆碱,这一干预能延长舌下神经及膈神经的放电频率从而改善猫的氧合状态[2]。除此之外,毒扁豆碱能刺激唾液的生成,减少上气道的表面张力从而增加上气道的稳定性。这可能是改善睡眠呼吸暂停的另一方面的机制。胆碱能对呼吸中枢及颈动脉体的刺激作用能增加它们对低氧的敏感性[3],多奈哌齐对睡眠中的呼吸改善作用可能收益于此。尽管胆碱能药物能使觉醒增多,但是在本研究中大部分微觉醒指数的降低归功于呼吸相关微觉醒的明显减少。

总的来说,本研究认为胆碱能传递与老年痴呆病人阻塞性睡眠呼吸暂停的发生相关,为可能的药物治疗的干预措施提供了靶点。需要更大规模的临床随机实验进一步证实该观点。

[1]Haxhiu M A.Nonvagal modulation of hypoglossal neural activity[J].Respiration,1992,59(2):65-71.

[2]Willette R N,Doorley BM,Sapru HN.Activation of cholinergic mechanisms in the medulla oblongata reverse intravenous opioid-induced respiratory depression[J].J Pharmacol Exp T her,1987,240(1):352-358.

[3]Fitzgerald R S,Shirahata M,Wang HY.Acety lcholine is released from in vitro cat carotid bodies during hypoxic stimulation[J].Adv Exp Med Biol,2000,475:485-494.