聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗ALT正常的慢性丙型肝炎疗效观察

何 纲

丙型肝炎慢性化率为50%～85%，感染后20年肝硬化的发生率约为10%～15%，部分转化为肝癌[1]。慢性丙型肝炎患者中约20%～30%ALT（谷丙转氨酶）可保持持续正常[2，3]，但该部分患者肝活检大部分有炎症存在，在长期随访研究中发现有30%以上会发展为有症状的慢性丙型肝炎[4]。故目前对ALT正常慢性丙型肝炎的治疗越来越引起重视。但对于ALT正常的慢性丙型肝炎的治疗，国内报道较少。聚乙二醇化干扰素 α-2a（PEG-IFNα-2a，派罗欣）可维持有效地抑制病毒的血药浓度长达7d，治疗慢性丙型肝炎的疗效明显优于普通IFNα-2a，能显著提高患者的持续病毒学应答。我们应用聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗20例ALT正常慢性丙型肝炎，观察其治疗效果及副作用。

资料与方法

一、一般资料 2005年7月～2009年7月我科门诊诊治的慢性丙型肝炎患者45例，男30例，女15例，年龄15～55岁，平均34岁。其中ALT正常者20例，ALT升高者25例。均符合2004年中华医学会发布的《丙型肝炎防治指南》的诊断标准[1]。患者血清HCV RNA＞104copies/ml，既往未接受过抗病毒治疗。排除合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒感染及脂肪肝、中毒、酒精、遗传性、自身免疫性肝病。ALT正常慢性丙型肝炎目前尚无公认的定义，一般指在治疗前6个月内至少检测肝功能3次，ALT正常[5]。也有研究者认为应每月随机取血一次，连续12个月ALT水平正常[6]。本文取前者作为标准。

二、治疗和随访方案 两组均给予聚乙二醇干扰素α-2a（瑞士罗氏公司）180μg皮下注射，每周一次，利巴韦林（江西南昌济生制药厂）900mg～1200mg/d，每天分三次口服，治疗48周。治疗前检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规。开始后的第1个月每周检查1次血常规，当确定白细胞和血小板相对稳定，不明显下降时，以后每个月检查1次直至6个月，然后每3个月检查1次。治疗期间每个月检查肝功能。每3个月检测HCV RNA。

三、检验方法 采用奥林巴斯AU400全自动生化仪检测肝肾功能和血糖；采用PCR方法（深圳匹基公司）检测HCV RNA，＞500拷贝/ml为阳性；采用BA-600尿液分析仪及KT6180全自动血细胞分析仪（上海维世康公司）检测尿常规及血常规。

四、疗效判断标准 ①早期应答（early virological response，EVR）：治疗12周血清HCV RNA阴性或HCV RNA水平较治疗前下降2lg；②持续应答（sustained virological response，SVR）：治疗结束后随访 24周，血清HCV RNA阴性；③治疗结束应答（end treatment virological response，ETVR）：治疗结束后血清HCV RNA阴性；④部分应答：治疗结束时血清HCV RNA滴度较治疗前下降2lg；⑤无效：治疗结束时血清HCV RNA滴度较治疗前无变化；⑥复发：血清HCV RNA由阴性转为阳性。

五、统计学方法 使用SPSS10.0软件进行统计学分析，计数资料采用x2检验。

结果

一、两组患者的抗病毒治疗疗效 见表1。

表1 两组患者疗效（%）的比较

二、肝功能变化情况 ALT正常20例患者中，只有2例分别在治疗1个月和治疗2个月的时候出现ALT增高，最高值分别为156U/L和90U/L。但随着治疗时间延长，两例患者肝功能均恢复正常。治疗过程中未发现有胆红素增高情况。

三、不良反应 全部病例均完成治疗。ALT正常组所有患者均有不同程度的血WBC下降，其中有1例患者血WBC＜2.0×109/L，将干扰素减量应用，待血WBC总数回升至2.5×109/L或中性粒细胞数大于1.0×109/L后恢复原用量，恢复用药后未出现类似情况。9例患者出现不同程度的血红蛋白下降，但都＞90g/L，继续坚持治疗。所有患者在治疗早期均出现不同程度的发热，同时伴有不同程度的肌肉酸痛，多数患者可以耐受，未服用退热药物，少数患者睡眠受影响。

讨 论

目前对ALT增高的慢性丙型肝炎进行积极的抗病毒治疗已达成共识。但对ALT正常的慢性丙型肝炎是否需要抗病毒治疗，一直存在分歧，国内该方面的报道也较少。1997年美国国立卫生研究院及1999年欧洲肝病学会提出建议均认为肝功能持续正常慢性丙型肝炎患者不需要接受常规抗病毒治疗，并为当时大多数肝病学家所接受。但是在对ALT正常的慢性丙型肝炎的肝脏病理研究中，发现肝组织正常者约为13.2%～17%，其余均有轻中度肝炎，约1%患者已有肝硬化[4，7]。Oknoue等报道一项ALT正常慢性丙型肝炎长期随访的结果显示，随访5年以上，14.5%的患者仍维持ALT正常，56.5%的患者出现一过性ALT升高，30%的患者会成为有症状的慢性丙型肝炎[4]。而Wagner等人的研究也发现ALT正常慢性丙型肝炎患者健康相关的生活质量与ALT异常者无差异，提示抗病毒治疗同样能提高ALT正常慢性丙型肝炎患者健康相关的生活质量[8]。因此，有越来越多的学者主张对ALT正常的慢性丙型肝炎患者进行抗病毒治疗。中国2004年《慢性丙型肝炎防治指南》也提出对ALT正常慢性丙型肝炎，只要HCV RNA增高，也可以进行抗病毒治疗。

据国外研究报道，使用普通干扰素联合利巴韦林治疗ALT正常慢性丙型肝炎患者的SVR为40%～47%[9-10]。随着聚乙二醇干扰素与利巴韦林的联合应用，ALT正常慢性丙型肝炎抗病毒治疗后的SVR得到显著提高，国外研究显示可以达到52%[11]。本研究显示，ALT正常组聚乙二醇干扰素与利巴韦林的联合应用抗病毒治疗后SVR可达到45%，各项应答指标与ALT升高组治疗效果无统计学差异。复发率较低，为18.2%。治疗过程中只有2例出现一过性的肝功能损害，ALT增高，但随着治疗时间延长，均恢复正常。患者能耐受该项治疗，未出现严重不良反应。因此，我们认为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗ALT正常慢性丙型肝炎疗效较好，且具有较好的安全性和耐受性。如患者能够接受，且无禁忌症，可以使用该方案治疗，并能使患者从治疗中获益。

[1]中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南[J].实用肝脏病杂志，2004，7（3）：附 1－附 6.

[2]MANORIS，SUZUKIF，HOSAKA T，etal.Interferon monotherapy for patients with chronic hepatitis C and normal serum aminotransferase levels at commencement of treatment[J].Gastroenterology，2004，39（8）：776-782.

[3]BECON BR.Treatment of patients with hepatitis C and normal serum aminotransferaselevel[J].Hepatology，2002，36（5 Suppl）：S179-S184.

[4]OKANOU E，MAKIYAM AA，NAKAYAMA M，et al.A follow-up study to determine the value of liver biospy and need for anti-viral therapy for hepatitis C carriers with persistently normal serum aminotransferase[J].J Hepatol，2005，43：599-605.

[5]JACOBSON IM，AHMED F，RUSSO MW，et al.Interferon alfa-2b and ribavirin for patients with chronic hepatitis C and normal ALT[J].Am J Gastroenterol，2004，99：1700-1705.

[6]ROBERT J，POKORSKI.Hepatitis C virus infection in Japan[J].Risk Insights，2001，2：33-38.

[7]PUOTI C，CASTELLACCI R，MONTAGNESE F，et al.Histologic and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal serum aminotransferase level：the Italian prospective study of the asymptomatic C carriers（ISACC）[J].J Hepatol，2002，37：117-123

[8]WAGNER MV，LEEJH，FRIEDLR，etal.Impaired quality of life in patients with chronic hepatitis C and persistently normalserum aminotransferase levels[J].Hepatology，2003，38：454A.

[9]LEE SS，SHERMAN M.Pilot study of interferon-alpha and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C and normal transaminase values[J].J Viral Hepat，2001，8：202-205.

[10]ERHARDT A，BEHLEN-WILM U，ADAM S，et al.Combination treatment of IFNalpha2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and persistently normal ALT[J].Dig DIS Sci，2003，48：921-925.

[11]ZEUZEM S，DIAGO M，GANE E，et al.Peginterferon alfa-2a（40 kilodaltons） and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels[J].Gastroenterology，2004，127：1724-1732.