复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎患者对肝纤维化指标的影响

胡希亚 王鲁文 马金春 龚作炯

肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础，其形成主要是由于肝星状细胞被激活，细胞外基质成份（ECM）生成过多，降解相对不足，致使过多的胶原在肝内沉积所致[1]。研究证实，通过有效的治疗，肝纤维化是可以逆转的，而一旦形成肝硬化则难以逆转[2]。复方牛胎肝提取物是已获国家批准并上市应用的抗肝纤维化药物。本研究通过与复方鳖甲软肝片作对照，观察了复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎患者肝纤维化指标的变化，现报告如下。

资料与方法

一、病例选择 选取2007年4月～2008年12月我科收治的慢性乙型肝炎患者153例（轻度52例，中度101例），男性119例，女性34例，年龄14～62岁，平均年龄36±12岁。符合2000年西安会议修订的诊断标准[3]。随机将患者分为复方牛胎肝提取物治疗组、复方鳖甲软肝片组和对照组，三组患者在年龄、性别及病情方面均有可比性。

二、治疗方法 （1）对照组：采用维生素类、甘利欣、还原型谷胱甘肽治疗；（2）在常规护肝治疗基础上，加用复方牛胎肝提取物片（安珐特片，黑龙江江世药业有限公司）2片口服，3次/d；（3）在常规护肝治疗基础上，加用复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司）4片口服，3次/d。疗程均为3个月。三组患者在治疗期间均未加用抗病毒及免疫调节药物。

三、观察指标 采用全自动生化分析仪检测肝功能指标；采用放射免疫法检测肝纤维化指标，包括血清透明质酸（Hyaluronic acid，HA）、层粘蛋白（Laminin，LN）、III型前胶原 （Precollagen type III，PcIII）、IV 型胶原（Type IV collagen，cIV），试剂盒由上海海军医学研究所生物技术中心提供；采用双抗体夹心ELISA法[4]检测血清组织基质金属蛋白酶抑制物-2（TIMP-2，试剂盒购自美国 R&D Systems公司）；采用样本碱水解法检测血清羟脯氨酸（HYP），试剂盒购自南京建成生物制品研究所。

四、统计学处理 率的比较采用x2检验，均数的比较采用t检验。

结 果

一、肝功能指标的变化 见表1。

表1 三组患者治疗前后肝功能指标（±s）变化的比较

表1 三组患者治疗前后肝功能指标（±s）变化的比较

与对照组比，①P＜0.05；与复方鳖甲软肝片组比，②P＞0.05

例数 ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L） TBIL（μmol/L）安珐特 54 治疗前 107.8±64.5 95.8±67.2 36.3±4.1 51.3±11.7治疗后 33.8±18.4①② 42.7±26.2①② 41.8±4.2①② 22.9±10.3①②鳖甲软肝 51 治疗前 111.4±62.8 97.5±63.3 36.4±5.3 49.5±12.6治疗后 37.5±19.1① 40.7±24.4① 42.0±5.1① 23.5±11.0①对照组 48 治疗前 106.8±70.8 96.1±63.5 36.5±4.5 47.1±14.1治疗后 42.5±21.3 54.2±28.7 38.2±4.9 28.8±12.4

二、肝纤维化指标的变化 见表2。

表2 三组患者治疗前后肝纤维化指标（±s）的变化

表2 三组患者治疗前后肝纤维化指标（±s）的变化

与对照组比，①P＜0.05；与复方鳖甲软肝片组比，②P＞0.05

组别例数HA（μg/L）LN（μg/L）PC III（μg/L）安珐特 54 治疗前 268.1±82.0 168.7±40.6 202.0±69.2治疗后 118.6±31.2①② 94.9±25.1①② 87.6±23.6①②鳖甲软肝 51 治疗前 256.5±78.6 173.5±38.7 198.8±71.3治疗后 123.8±28.4① 97.2±23.6① 82.3±25.1①对照组 48 治疗前 253.8±84.5 169.2±41.4 206.7±70.9治疗后 218.5±71.4 124.0±33.6 135.0±51.4 C IV（μg/L）97.3±32.942.0±20.0①②103.2±29.244.6±22.2①99.4±31.164.8±23.5 TIMP-2（ng/ml） HYP（μg/ml）108.7±60.6 182.8±28.754.3±27.4①② 116.7±17.6①②103.5±62.1 178.4±32.157.1±24.5① 121.5±18.0①98.7±64.2 172.8±30.676.3±32.4 154.9±25.8

三、不良反应 安珐特组和复方鳖甲软肝片组患者治疗过程中未见明显不良反应，患者耐受性好。治疗期间及停药后查血、尿常规及肾功能均未见明显异常。

讨 论

近年来，国内外致力于研究无创性肝纤维化的检查及其评估方法，发现临床、生化、影像和综合评判具有重要的参考价值[5，6]。

复方鳖甲软肝片的主要成分为鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中草药，已广泛用于临床抗肝纤维化的治疗[7]。安珐特片含有小分子多肽、维生素、肌醇等多种物质。动物实验表明[8]，安珐特片和复方鳖甲软肝片均具有抗肝纤维化作用。目前，安珐特片已应用于临床抗肝纤维化治疗[9]，作用机制为其含有的小分子多肽中有某种细胞因子，通过细胞因子间的拮抗效应，抑制星状细胞的活化，减少ECM的合成和释放，降低胶原的合成，抑制纤维化的形成。

本研究观察了安珐特片治疗慢性乙型肝炎患者的疗效，结果显示安珐特治疗患者治疗后肝功能指标、肝纤维化指标均较对照组明显改善。有研究证实：血清TIMP-2在诊断肝纤维化的程度上较HA、LN、CIV和PCIII具有更高的可靠性及有效性[10]，其受肝脏炎症和患者年龄等因素的影响较小。HYP是胶原蛋白所特有的氨基酸，测定HYP含量可明确胶原总体水平，用于评定纤维化病变程度。本研究进一步观察了安珐特片治疗对血清TIMP-2及HYP水平的影响，结果显示，安珐特组较对照组显著降低了慢性乙型肝炎患者血清TIMP-2及HYP水平，提示安珐特片能有效地降低慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度。

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[5]中华医学会肝脏病学分会肝纤维化学组.肝纤维化诊断及疗效评估共识 [J].中华肝脏病杂志，2002，10（5）：327-328.

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[8]蔡卫民，陶君，张彬彬，等.复方牛胎肝提取物片抗肝纤维化的实验研究[J]. 中华肝脏病杂志，2004，12（8）：499.

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