拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效及其预测因素分析*

吴娜 苏菲 张振华 夏国美 张婷婷 张玲 郜玉峰 李旭

抗病毒治疗是改善慢性乙型肝炎患者病情及预后的重要措施。拉米夫定服用方便、安全性较好，能迅速有效地抑制乙型肝炎病毒复制，被广泛应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗已数年。由于存在宿主和病毒等方面的因素，应用拉米夫定治疗的耐药发生率较高[1]，且随着用药时间的延长而增高，使患者的应答情况不尽相同。因此，临床医师必须尽可能地了解影响各种药物疗效的因素，选择合适的病例进行个体化治疗，以达到最佳的疗效。本研究对90例拉米夫定治疗超过1年的慢性乙型肝炎患者进行回顾性分析，以探讨影响疗效的因素。

资料与方法

一、研究对象 选择2008年5月至2009年5月在我科门诊或住院的慢性乙型肝炎患者90例，男76例，女14例，年龄12～60岁，平均年龄 31.5±11.0岁。符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[2]，并排除重叠 HAV、HCV、HDV、HEV 或 HIV 感染，排除脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病，失代偿期肝病和妊娠妇女。治疗前HBeAg阳性71例，HBeAg阴性19例。

二、治疗方法 给予拉米夫定（葛兰素史克制药有限公司）100mg口服，1次/日，观察48周。

三、观察指标 采用全自动生化分析仪（Roche公司）检测肝功能；采用荧光定量PCR（达安生物科技有限公司，广州）检测HBV DNA，最低检出值为＜1×103copies/ml；采用ELISA法（上海科华生物科技有限公司）检测HBV血清学标志物。

四、疗效评价标准 按照2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[2]，1）完全应答：HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBeAg血清学转换，HBV DNA＜1×103copies/ml；HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA＜1×103copies/ml；2）部分应答：只有肝功能复常或病毒学转阴二者之一者；3）无应答：所有指标均未达到正常。

五、统计学处理 采用SPSS13.0统计学软件进行x2检验或 Fisher′s精确检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、疗效 在治疗48周时，90例患者中完全应答21例（21.3%）、部分应答64例（71.1%）、无应答5例（5.6%）。其中ALT复常68例（75.6%），HBV DNA转阴77例（85.6%）；在71例HBeAg阳性患者中，HBeAg转阴21例（29.6%），出现HBeAg/抗HBe血清学转换7例（9.9%）。7例患者出现病毒学反弹。

二、影响疗效的预测因素分析 根据基线ALT水平将患者分为 ALT≥2×ULN组和 ALT＜2×ULN组、HBeAg阳性组和阴性组、HBV DNA＜6lg copies/ml、6～8 lg copies/ml和≥8 lg copies/ml组。结果基线ALT≥2×ULN和HBeAg阴性患者完全应答率较高，而基线HBV DNA水平对48周患者的完全应答率无显著性预测作用（表1）。

表1 患者基线ALT、HBV DNA和HBeAg对治疗48周时应答率（例，%）的影响

根据治疗4周时患者HBV DNA下降值分为＜2 lg copies/ml和≥2 lg copies/ml两组，结果HBV DNA下降值≥2 lg copies/ml患者在48周时的完全应答率较高，两组比较差异具有统计学意义（表2）。其他方面如年龄、性别和家族史对患者治疗48周时的病毒学应答率无影响（表3）。

表2 治疗4周时患者HBV DNA下降值对治疗48周应答（例，%）的影响

表3 年龄、性别、家族史对治疗48周病毒学应答（例，%）的影响

讨 论

拉米夫定通过抑制HBV DNA聚合酶而抑制HBV复制[3，4]，使患者血清HBV DNA和ALT水平降低或复常，肝组织学得到改善[5，6]。本研究结果显示，治疗48周时，患者ALT复常率为71.8%，HBV DNA转阴率为85.6%，HBeAg转阴率为29.6%，HBeAg/抗HBe血清转换率为9.9%，与国内姚光弼等[7]报道的结果相似。

联合应答是从生化学、病毒学及血清学的角度综合判断抗病毒疗效的指标，其中完全应答是抗病毒治疗所要达到的较为理想的结果，也是临床医师试图停止抗病毒药物的参考指标。本研究发现基线ALT≥2×ULN、HBeAg阴性患者对拉米夫定治疗48周的疗效较好。基线ALT高水平和HBeAg阴性患者易达到完全应答[8，9]。ALT水平是公认的抗病毒后预测疗效的因素之一。

最近一项在74例HBeAg阳性患者接受拉米夫定治疗5年的研究[10]发现，治疗4周时HBV DNA水平低于4 lg copies/ml对治疗5年完全应答的阳性预测值为89%，而对不能达到早期应答目标的患者，作者建议应考虑增加或改用其他抗病毒药物治疗。本研究发现治疗4周时HBV DNA下降≥2 lg copies/ml，对治疗48周的完全应答及病毒学应答同样具有预测价值。考虑到长期疗效的问题，对治疗4周血清HBV DNA下降＜2 lg copies/ml的患者是否要早期调整抗病毒药物，值得重视。在HBeAg阳性患者，其中基线 ALT≥2×ULN、基线 HBV DNA＜8 lg copies/ml者，治疗48周时易达到血清学应答。

有人应用拉米夫定治疗518例HBeAg阴性患者[11]，结果提示性别和年龄与拉米夫定治疗48周的疗效无相关性，但女性和年龄＜40岁可作为治疗结束随访24周时联合应答的预则指标。

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