抗癫痫药物的合理应用

张晓燕 种宝贵

癫痫(EP)是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常性质的慢性脑部疾病，具有病因复杂、突然发生、反复发作的特点。据WHO估计患病率为5‰，过去常发生于儿童和青少年，现在在老年人中又出现一个发病高峰。我国目前约有900万癫痫患者［1］，且每年还会出现40万新发病例。由于至今尚无针对EP病理生理异常的根治方法，所以目前主要的治疗手段仍然是长期有规律地应用抗癫痫药物(AED)控制发作，因此正确合理地选择AED是治疗EP的关键。

1 AED的分类及治疗的基本原则

1.1 AED的分类 AED可分别按化学结构和作用机制的不同进行分类，但随着EP发生机制的深入研究，新型的AED不断涌现，不同AED的作用部位不同，因而目前公认的分类方法是按AED的作用机制归纳［2］。见表1。

表1 AED按不同作用机制分类

1.2 AED治疗的基本原则 见表2。

表2 AED治疗的基本原则

1.3 EP类型与AED的选用 见表3。

2 特殊人群EP的药物治疗

2.1 儿童EP的药物治疗 通过临床治疗发现，EP有两个发病高峰:儿童和老年人，且50%以上的患者起病于儿童时期。但由于服用AED是一个长期的过程，且儿童又处于一个生长发育的特殊时期，因此小儿患者选用AED时应谨慎，要注意AED是否会影响儿童的骨代谢和智力发育。儿科常用的AED有卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯，其中托吡酯已被国际抗EP联盟和儿科经典著作推荐为一线AED［3］，这些药物对儿童骨代谢影响较小，但对于长期应用AED的患者，还应定期监测其骨密度和骨生化指标，给予补充维生素D和钙剂，以维持正常的骨代谢。

由于AED主要作用于脑部神经系统，又需长期服用，因此AED对儿童认知功能损害也有一定的影响。研究显示，传统的AED中苯巴比妥和苯妥英钠对认知功能影响较大，甚至影响智商;而常用的卡马西平、丙戊酸钠对认知功能影响较轻，但丙戊酸钠的肝脏毒性需引起重视［4］。新型AED中卡马西平在起始剂量较大和药量增加过快时，对智力有损害;而奥卡西平、氨己烯酸、拉莫三嗪等对认知功能的影响很小，甚至有促进作用，因此儿童期EP可选择对认知功能影响较小的药物。

表3 EP类型与AED的选用

2.2 妊娠期EP的药物治疗 25%的EP患者是生育年龄的女性，每年有0.3% ～0.4%的儿童来自 EP的母亲［5］。妊娠合并EP是产科领域的一种严重合并症，在诊治过程中既要考虑到疾病对母体的威胁，又要顾及胎儿的安全，减少畸形发生率。EP女性在孕期不应停药或减量，即使原来已经多年不发作。停药多年的患者一旦怀孕后仍需服药，否则仍会复发，孕前至少控制EP发作6个月以上，才能使妊娠预后良好，且产后不宜哺乳，应继续抗EP治疗。几乎所有AED药物都有潜在致畸作用，其机制是由于AED诱导胚胎甲酰四氢叶酸水平降低所致［5］，长期使用AED引起叶酸、维生素D缺乏，导致新生儿神经系统缺陷、出血倾向和佝偻病，故主张在妊娠前及妊娠期补充叶酸800 μg/d。如果服用苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠则在预产期前4周加用维生素K以防出血，新生儿出生后立即给予维生素K防止新生儿颅内出血。总之，妊娠期间使用AED种类要单一，并减至最低有效剂量，还要定期做胎儿超声检查，特别注意中枢神经系统、心脏和胃肠器官有无畸形。另外，EP合并妊娠患者应保证充分的休息，控制体重增长，建议整个妊娠期体重增长不宜超过18 kg［6］，限制饮水，必要时用利尿剂。

2.3 老年EP患者的药物治疗 近年来研究证实了长期服用AED的患者均出现不同的骨密度减低及骨生化指标异常，发生不程度的骨质疏松，因此老年EP患者用药更应慎重。长期服用苯妥英钠、苯巴比妥一般在用药6个月后出现骨质疏松症或自发性骨折，因为这些药物促进维生素降解及消化道对钙的吸收减少而致低钙血症，使骨钙减少9.8% ～29.1%，因此凡是长期应用AED的患者，应自用药3～4个月后开始补充维生素D和钙剂［7］。

2.4 肝、肾功能损害者EP的药物治疗 AED药物性肝损害一直是临床医师和患者关心的问题，苯妥英钠可引起肝脏的过敏性肉芽肿样反应;卡马西平所致的肝损害是通过过敏性肉芽肿性肝炎和对肝脏的直接毒性;丙戊酸钠的肝毒性主要与其体内活性代谢产物有关［5］。而AED药物的泌尿系统不良反应主要表现在肾功能衰竭和泌尿道结石。

3 讨论

理想的AED应具备广谱疗效、无严重不良反应、生物利用度高、体内过程稳定、可经多种给药途径、适用于不同年来及各种身体状况下使用等条件。文献［8］也曾报道，在AED的应用中，单药治疗是目前公认的治疗原则，其避免了药物之间的相互作用，不良反应少，依从性好，可使65%的发作得到控制。在单药治疗被证明无效时，可考虑多药联合治疗，以不超过2～3种为宜。选用原则有:(1)应选用不同机制的AED;(2)相互间可减少不良反应;(3)药动学及药效学有优势互补。如苯妥英钠、卡马西平、拉莫三秦均为钠通道调节剂，不主张合用;丙戊酸钠为广谱AED，有升高脑内抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)作用，可以和卡马西平联合治疗单纯、复杂性发作。当然在一种AED发作证实无效时，也可考虑换用另一种AED，应遵循“先加后减”的原则，即先加新药证明有效后，再缓慢减原用AED。一般情况下，不能随意停药，停药过程需0.5～1年。对于国内常用的AED如卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥等具有安全范围小，有效个体差异大、毒性较强等特点，建议患者在用药时做血药浓度监测。随着科技进步和医药事业的共同发展，我们相信更多更好的AED会逐渐问世。

1 董万利，苏小伟.癫痫耐药机制的研究进展.中国厂矿医学，2007，20:321.

2 陈新谦，金有豫，汤光主编.新编药物学.第16版.北京:人民卫生出版社，2007.218.

3 赵丽娜.抗癫痫药物对儿童骨代谢的影响.临床神经电生理学杂志，2005，14:240.

4 王锦秋，侯晓莉，王春梅.抗癫痫药物对儿童智力发育的影响因素分析.中国药师，2005，8:1043.

5 欧阳华，刘弋戈.抗癫痫药物不良反应分析.儿科药学，2005，11:57.

6 范丽梅，徐万，徐宁.妊娠癫痫10例临床分析.国际医药卫星导报，2007，13:39.

7 胡海霞.癫痫及抗癫痫药物与骨质疏松的研究进展.国际神经病学神经外科学杂志，2007，34:541.

8 诸骏仁，桑国卫主编.中国药典.临床用药须知.第2版.北京:人民卫生出版社，2005.18.