CT值变化率在胃肠道间质瘤靶向治疗影像学评效的应用研究

唐磊 孙应实 沈琳 李健 曹 齐丽萍 崔 张晓鹏*

北京大学临床肿瘤学院，北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所1、医学影像科；2、消化内科

恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，100142，北京

胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的非上皮源性肿瘤，选择性酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate, STI571）在多数复发或转移GIST患者中具有肯定的客观疗效[1]。GIST疗效评价曾一度沿用国际实体瘤评效标准——RECIST标准，但随着临床研究的深入，发现其应用于GIST评效存在问题[2]。鉴于此，Choi等[3,4]结合一组临床病例研究，于2007年制定了新的GIST疗效评价标准（以下简称Choi标准）。本研究小组前期通过北京肿瘤医院（BCH）一组26例晚期GIST患者伊马替尼治疗前后CT复查情况的比较，进一步对Choi标准进行了验证[5]。

研究同时发现Choi文章中存在的一个问题：受病例分布的制约，Choi研究中结合CT值降低率≥15%标准后评价为缓解的病例仅1例，无法通过统计学数据证实CT值变化率在其标准体系的地位和价值[3]。本研究拟利用BCH病例，通过统计学验证CT值变化率在新的评效标准中的意义；同时利用Choi标准对CT检查基线处于治疗后短期内的病例进行评价，尝试扩大Choi标准的临床适用范围。

1 材料和方法

回顾分析我院接受甲磺酸伊马替尼一线治疗同时具备CT中短期连续复查影像结果的晚期GIST患者资料。

1.1 CT检查 检查前12小时禁食禁水，常规仰卧位扫描，Siemens plus4螺旋CT及GE 64层MDCT，以3m l/s～4m l/s速度静脉注射非离子造影剂100m l，单排螺旋CT于门脉期扫描，64排螺旋CT于注药后20s、40s及60s分别扫描。单排螺旋CT成像参数：电压120kv～130kv，电流200m A～280m A，X线束厚5mm，床速5mm/s～10mm/s，螺距1-2，重建图像间隔4.0mm～4.9mm。64排螺旋CT成像参数：电压120kv，电流320mA-420m A，X线束厚40mm，探测器宽度0.625mm，床速36mm/s，螺距0.9，重建图像层厚5mm。保证同一病例前后两次检查均在相同机器上进行。

1.2 数据分析 全部数据测量在华海MEDV IEWER 3.0工作站完成

1.2.1 长径 于轴位图像测量肿瘤最长径线，按照RECIST及Choi标准要求（靶病灶≤5个/脏器，≤10个/例）累加并平均得到病例长径均值。两次检查长径退缩率=（疗前长径-疗后长径）/ 疗前长径。

1.2.2 CT值 增强静脉期图像，于肿瘤最大层面采用不规则曲线边缘勾勒法，包括入全部肿瘤部分，同上累加并平均得到病例CT均值。两次检查CT值降低率=（疗前CT值-疗后CT值）/ 疗前CT值。

1.2.3 疗效分组 按照Choi分组方法，治疗后病变有缓解组(good responses, GoodR)定义为CT测量肿瘤长径缩小≥10%和/或肿瘤密度（HU）减小≥15%，不满足上述条件者定义为无缓解组（poor responses, PoorR）。按照RECIST评效标准，完全缓解(CR)定义为肿瘤完全消失，部分缓解(PR)定义为肿瘤最大长径缩小≥30%，病变进展(PD)为肿瘤最大长径增大≥20%，病变稳定(SD)定义为PR和PD之间的情况。

1.2.4 肿瘤进展时间（Time to Tumor Progression，TTP） 出现新病灶，出现新的“囊中结节”“块中结节”或已有瘤内结节体积增大，或肿瘤长径均值增大≥20%而无密度减低，均定义为病变进展。TTP定义为从治疗开始到疾病进展的时间，或至随访终末期疾病未进展的持续时间，以月为单位。

1.3 统计分析 采用SPSS 11.5统计软件分析，不同评效标准分组病例的分布比较采用x2检验，中位肿瘤进展时间TTP比较采用Kaplan-Meier法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者资料 2003年4月至2008年1月，我院共26例晚期GIST患者符合入组条件，其中原发灶位于小肠9例，胃8例，十二指肠4例，腹膜2例，直肠2例，肠系膜1例；26例患者中，肝脏转移病灶38个，肠系膜转移病灶19个，十二指肠及小肠病灶3个，胃病灶3个，直肠病灶2个，共计测量靶病灶65个。其中我院首次CT检查在服药后2个月内病例16例。RECIST标准评效CR 0例，PR 7例，SD 18例，PD 1例；其中6例评效SD的患者后期继续服用伊马替尼后出现PR。本组患者最长随访时间56个月，最短随访时间15个月，中位随访时间为23.5个月，目前10例患者已得出最终TTP；截止至2008年1月26例患者的中位TTP为17.5个月。

2.2 CT值变化率贡献性研究 根据Choi标准，本组14例病变治疗后长径退缩率≥10%；余12例中，5例出现长径结合CT值后评价为缓解(长径退缩率<10%而CT值降低率≥15%)的情况(表1)。仅根据长径退缩率≥10%分为GoodR和PoorR组，两组TTP差异无统计学意义（图1）；纳入CT值降低率≥15%标准后，两组TTP出现差异（图2）。

2.3 基线CT检查在服药后短期内组评效情况 我院首次CT检查（基线CT）在服药后2个月内病例16例，RECIST标准评价均为无缓解病例；Choi标准评价缓解9例，无缓解7例，缓解率56%；两个标准评效病例分布差异有统计学意义(P=0.001)。应用Choi标准评效，TTP在缓解和无缓解组间差异有统计学意义(图3，P<0.05)。

3 讨论

靶向治疗是针对细胞受体、关键基因和调控分子等生物靶点进行干预，阻断肿瘤的增殖，达到阻止肿瘤的发生发展，促进肿瘤细胞凋亡的特异性治疗方式。伊马替尼是作用于酪氨酸激酶核苷酸结合位点的靶向治疗药物，在晚期GIST临床治疗中取得了肯定的客观疗效，被认为是靶向治疗的典范[3,4,6,7]。PET是目前公认可以早期评价GIST伊马替尼治疗疗效的影像学手段[8]，然而价格昂贵和接近20%病灶不能显示的缺陷，成为制约PET评效应用的重要因素[3]。CT价格相对低廉且操作简便易行，可准确评价GIST治疗过程中体积变化，并能在一定程度上反映出血、坏死、囊变等疗效改变，对GIST疗效评价有较高的应用价值[3,4,9,10]。

表1 肿瘤长径及CT值变化率对评效的贡献性（Choi病例与BCH病例比较）Tab le1 The contribution of size and HU change rates to therapeutic evaluation

目前各部位实体瘤的CT评效多参照RECIST标准。但是，GIST在进行伊马替尼靶向治疗时，有效病例往往早期体积变化较小，而内部组织成分变化大(坏死、囊变、出血)，RECIST标准（长径缩小≥30%为治疗缓解）的适用性因而受到质疑[1-4]。对此，Choi等[3]结合一组临床病例结果，于2007年提出了新的GIST疗效评价标准。它结合肿瘤长径退缩率和强化CT值变化率两个指标，放宽了RECIST对于治疗缓解定义的限制，将长径缩小≥10%或CT值下降≥15%作为治疗缓解指标，通过40例验证其与TTP有较好的相关性；而同组病例采用RECIST标准评效时分组TTP无差异。

图1～3 Kap lan-M eier法对不同分组标准进展时间TTP差异性的比较。图1 仅按长径退缩率≥10%标准分组，缓解组和无缓解组间长期预后（TTP）无明显差异。图2 结合长径退缩率≥10%及CT值降低≥15%标准分组，缓解组和无缓解组间长期预后（TTP）存在统计学差异。图3 首次CT检查（基线检查）在服药后2个月内的病例，按Choi标准分组，缓解组和无缓解组间长期预后（TTP）存在统计学差异。Figure 1～3. TTP variances of different grouping criteria by Kap lan-M eier test. Figure 1. There w as no statistical significance betw een GoodR and PoorR groups according to the criteria of size retraction ≥10%. Figure 2.There w as statistical significance betw een GoodR and PoorR groups according to the combination criteria of size retraction ≥10% and HU reduction ≥15%. Figure 3. Cases with baseline CT exam inations at tw o months post treatment. There w as statistical significance betw een GoodR and PoorR groups.

本研究小组之前通过北京肿瘤医院(BCH)一组26例晚期GIST患者伊马替尼治疗前后CT复查情况的比较，证实了Choi标准在GIST早期疗效评价的应用价值优于RECIST标准[5]。利用Choi标准早期评效得到缓解组病例的比例(73%)明显高于RECIST标准(27%)，应用RECIST标准评效时，GoodR组和PoorR组TTP差异无统计学意义；而应用Choi标准评效时，TTP在GoodR组和PoorR组间差异有统计学意义，与Choi研究结果近似。目前国内尚未见其他研究中心对该标准应用情况的报道。

进一步分析Choi研究[3]可以发现，其文章中并未通过统计学数据验证CT值在标准体系的地位和价值。Choi研究中，仅根据长径缩小≥10%即可判断94%的治疗缓解病例，而结合CT值降低≥15%标准后评价为缓解的病例仅1例，无法通过统计验证CT值在Choi标准的应用价值[3]。故其研究中CT值的意义仅可视为一个假定的推论。本组有5例治疗后长径缩小率不足10%，结合CT值降低≥15%后评价为GoodR的病例，结合CT值将GoodR的评价率提高了26%；进一步通过分组TTP比较，发现仅依靠长径退缩率≥10%分组得到TTP并无差异，而结合CT值降低率≥15%的标准后，GoodR组TTP长于PoorR组病例。从而以确凿的统计学数据验证了CT值在Choi标准中的价值。

本研究中较为典型证明CT值在GIST评效应用价值的病例：38岁女性，治疗后3个月复查，肿瘤体积增大11%，但增强CT值明显下降达16%，结合平扫发现为肿瘤内出血导致（图4～7）。若以RECIST评效，病变无缓解；而Choi标准结合CT值后评为病变缓解。该患者目前已28个月无进展，明显高于本组的中位TTP时间17.5个月。

图4～7 胃GIST疗后肿瘤内出血，体积增大11%，强化CT值减小16%，Choi标准评价为缓解。图4 治疗前CT平扫，肿瘤密度均匀；图5 治疗后CT平扫，肿瘤内出血呈高密度，肿瘤体积增大；图6 同图4治疗前，CT增强扫描，肿瘤强化较均匀；图7. 同图5治疗后，CT增强扫描，肿瘤体积增大，肿瘤强化减低、不均。Figure 4～7. Hemorrhage disp layed in the GIST tum o r w h ich w as post trea tm en t. The size increased 11%, and HU decreased 16%, w hich w as evaluated as GoodR by Choi criteria. Figure 4 It displayed homogeneous density in the tumor nonenhanced CT pre-treatm ent. Figure 5 H igh density w as demonstrated in the tum or on non-enhanced CT caused by hem orrhage, and the tum or size w as increased. Figure 6. The same case as figure 4 show ed hom ogeneous enhancem ent. Figure 7.The same case as figure 5 show ed heterogeneous and decreased enhancement with an en larged tumor size.

本研究同时对短期治疗过程中复查病例Choi标准的应用情况进行了单独评价，尝试扩大Choi标准的临床应用范围。由于为回顾性分析资料，且Choi标准要求测量CT值，本组研究纳入了部分我院首次CT检查（基线CT）在服药后2个月内的病例，结果发现分组TTP差异亦存在统计学显著性，说明服药后短期内应用Choi标准判效同样可得到有意义的结果。在临床应用时，可适当放宽对监测时间点的限制，纳入部分治疗中病例，以扩大临床应用范围，为患者提供便利。

综上所述，联合CT值变化率与长径退缩率作为指标，可在早期有效评价GIST伊马替尼治疗疗效并客观反映中长期预后，使更多患者受益的同时得到更为客观的评效结果。Choi标准对CT检查基线处于治疗后短期内的病例同样有效，可扩大病例纳入范围，具有较强的临床实用价值。最后需要说明的是，本组研究病例相对较少，而其中尚未出现进展的病例数目较多，研究属于中期报告，更为确切的结果还需后续追访研究进一步证实。

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