TACE联合缓释化疗粒子（5-Fu）治疗原发性肝癌的临床研究

郭青 董方晓 栾翠美 颜玉茂

目前肝癌治疗仍以手术治疗为首选方案，但中晚期肝癌的治疗近年来未有突破，大多数病人就诊时已失去手术时机，非手术治疗已成为肝癌治疗的重要手段。国内外学者一直在探索较好的姑息治疗方法，以期提高病人的生存期和生活质量，目前常用治疗方法有TACE、射频、微波、化疗等方式，但疗效仍不满意，而且治疗费用高。本研究采用缓释化疗粒子植入治疗原发性肝癌取得较好的疗效。

1.1 一般资料：

2004年12月～2009年11月，192例中晚期肝癌患者，其中男性137例，女性55例，平均年龄48岁（29～68岁），所有病例均经二种影像学或血管造影、穿刺活检证实。

1.2 治疗方法∶

1.2.1 A组：TACE采用seldinger技术经皮股动脉穿刺插管行腹腔动脉、肠系膜上动脉造影，明确肿瘤大小、数目、部位以及供血动脉，超选进入肿瘤动脉，注射混悬碘油（超液化碘油10-20m l+表柔比星40-50m g+羟基喜树碱10-20m g+5-FU 1000mg+明胶海绵）。一个月后复查CT，增强扫描若有残留再行2次TACE。TACE排除标准：肝功能明显异常，经保肝治疗后改善不明显者，肾功能异常，血清肌酐值＞正常上限值1.25倍，合并重要器官功能障碍，不能耐受动脉灌注抗癌药物给药者。

1.2.2 B组：TA CE+缓释粒子植入（管剂缓释化疗粒子5-FU系安徽芜湖制药厂提供），TACE治疗二次后的第3周在CT、B超或DSA下，行经皮穿刺粒子植入，以CT引导较为准确（可单针或多针），在皮肤做好标记，以0.5%利多卡因局麻穿刺道，避开肺组织、胃肠道、胆囊、肠管，C T扫描在位，根据碘油缺损区的体积大小，按0.5cm/粒计算需放多少。在确定18G穿刺针刺入病灶后，抽出针芯，将中人氟安金属管接于穿刺针尾并用手连同穿刺针一同固定，另一手持探针自药物金属管另一端伸入将管内药物推顶入穿刺针，也可先用探针接金属管后端，再接穿刺植入针尾端，根据个人习惯选择，总之应尽量避免化疗粒子脱落。继续推顶至药物粒子达病灶时可感到明显的阻力，此时固定好穿刺针，稍用力将药物粒子推顶入靶组织内。如阻力较大时可边退针边植入。更换针道做另一处植入，直至药物在病灶内均匀分布。观察药物分布：我们使用的缓释化疗粒子植入体内后，CT扫描呈略高密度，B超显示高回声颗粒影，可借此观察药物的分布情况，确定是否需要补充植入。

1.3 结果：

1.3.1 全部病例手术均顺利完成，无局部感染、大出血等并发症，根据增强CT结果判断疗效。

表一 A、B组疗效评价对比

表二 A、B组1、2、3年生存率对比

表三 A、B组疗效对比

x2=3.841，本例x2=4.25＞3.841，P＜0.05 差异有显著性。实体瘤疗效评价标准：①完全缓解（CR），肿瘤完全消失，影像学检查不能显示，栓塞周围有肿瘤低密度影。②部分缓解（PR）肿瘤影像缩小。③无变化（NC），碘油栓塞灶影像无明显变化。④进展（PD）碘油栓塞灶外发现新病灶。

讨论：TACE治疗肝癌的原理主要是基于肝癌主要由肝动脉（占90%以上）供血，而正常肝组织血供仅25%来自肝动脉。TACE能有效地减少肿瘤血供，使肿瘤血管变细、减少，甚至完全消失[1]。碘油乳剂作为肿瘤血管末梢栓塞剂经肝动脉注入后，主要沉积于肿瘤血管、肝窦和附近肝组织内，肿瘤内碘油的清除较其邻近肝组织慢，能有效地减少肿瘤的血供。碘油能较长时间滞留在肿瘤局部，使肿瘤缺血、缺氧而发生凝固坏死，并且在肿瘤内碘油沉积越多，肿瘤坏死的程度越高，在无碘油沉积区或少碘油沉积区，肿瘤残留的活性成分较多，易于复发[2-3]。由于肝脏潜在的供血侧枝多，以及来自门静脉的血供及肝内存在的动静脉分流，使肝癌治疗效果不理想，其原因可能为①双重血供②侧枝循环及变异血管供血导致肿瘤血管栓塞不全③药物浓度滞留时间不够长[4]。大量研究提示，虽然TACE能够取得较好的疗效，但肝癌3年、5年生存率仍然不高，可见远期疗效并不理想。

在多次TA CE后，可使几乎全部肉眼可见的肿瘤血管闭塞，但它又有能使残癌组织中血管内皮生长因子等促肿瘤血管生成因子表达上调[5]，在短期内可再建立侧枝循环，因此多采用联合疗法进行综合治疗。近年来利用缓释剂型建立起来的全新给药技术，瘤内残瘤腔局部植入应用于临床，5-Fu缓释剂取得较好的效果。这种新型药物释放系统的优越性在于它包括速释和缓释两部分，植入瘤组织后表面速释层迅速释放抗癌药，于短时间内使药物作用于整个瘤体，并达到有效抑制肿瘤的浓度。此后通过余下的缓释部分持续释放可形成长时间的有效浓度，克服了某些缓释剂释放药物过于迟缓难以达到有效抑瘤浓度的情况，预防癌细胞因长期接触低浓度药物而产生多药耐药的现象。值得注意的是植入式缓释剂能达到有效的抑瘤范围在0.5-5cm，对于肝内多个癌肿或巨大肿瘤需多点植入[6]。

化疗粒子植入肝内，体液逐层渗入药粒微囊，溶解膜内药物，在膜内形成高浓度，药物在浓度梯度的作用下向膜外逐渐扩散（渗透-扩散机制）。将化疗药物植入病灶及临床病灶内，在血运丰富的瘤灶周围形成一个药物浓度的区域，从而控制病变向外围扩展[7]。一般认为对肿瘤的化疗效力，在一定程度上取决于局部的药物浓度和作用时间的乘积，肿瘤部位一次植入产生的效果约为静滴的20-500倍，有利于细胞内药物的积聚以增加细胞毒性作用，且作用时间长达15天以上，持续长时间的杀灭肿瘤细胞。

我们采用先行TACE（超液化碘油10-20m l+表柔比星40-50m g+羟基喜树碱10-20m g+5-FU 1000m g+明胶海绵）治疗，要求尽可能地超选所有的肿瘤供血动脉，进行栓塞和充填肿瘤周围小的血管分支，而后在二次TA CE后三周左右行缓释粒子植入术（此时再行TACE进行灌注碘油充填效果往往不够理想，缓释化疗粒子作为补充方式，使瘤内药物的浓度和存在时间达到足够）。

两种方式的结合，解决了TACE药物存留时间短，封堵血供不完全，瘤内注射常规化疗药物吸收快，药物存留时间短的问题。提高了肿瘤内的药物浓度和作用时间，降低了化疗药物的毒副作用，从而提高疗效，降低经济费用。

TACE联合缓释化疗粒子（5-Fu）植入肿瘤体内及肿瘤周围的门静脉系统内，具有操作简单、风险小的优点，将成为临床治疗中晚期肝癌的新方法之一。我们在临床工作中初步运用该种方法对中晚期肝癌病人进行治疗，取得了较满意的治疗效果。综合国内其他文献的报道，此项技术简便易行，操作性极强，有望改善肝癌的预后，是值得开拓的有效方法。

[1]Choi B I,Kim HC,Han JK,et al.Therapeutic effect of transcatheter oilychemoembolizatiion therpy for em capsulated nodular hepatocellular carcinoma:CT and pathlologic findings [J].Radiology,1992m182(3):709-713.

[2]Staunton M,Dodd JD,Mocorm ick PA,et al,Finding evidencebased answ ers to practical question in radiology:w hich patients with inoperable hapatocellular carcinoma w ill survive longer aftertransarterial chemoembolizatiion Radiology,2005,237:404-413.

[3]Okuda K,Ohtsuki T,Obata H,et al.Natural ,history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment:study of 850 patients.Cancer,1985,56:918-928.

[4]Okadas.Transcatheter arterial embolization for advanced hepatocellular carcinoma:The controversy continues.Hepatology ,1998,27:1743-1744。

[5]李欣，冯敢生，郑传胜，等。肝动脉化疗栓塞对肿瘤血管生成影响的试验研究[J]；中华放射学杂志；2002，36（8）：689-693.

[6]周剑寅，叶社房综述，控缓释制剂治疗肝癌的新进展；国外医学肿瘤学下册，2005.12：12.

[7]李振家，武乐斌主编，CT导向下恶性肿瘤放射性粒子组织间植入治疗学[M]；山东大学出版社，2007：225.