四联抗结核固定剂量复合剂的临床疗效研究

钟球 高翠南 方兰君 陈瑜晖 李建伟 莫卓鼎

(1.广东省结核病防治研究所 广州 510630;2.广州市胸科医院 广州 510095;3.广东省湛江市结核病防治所 湛江 524008)

四联抗结核固定剂量复合剂的临床疗效研究

钟球1高翠南2方兰君1陈瑜晖1李建伟1莫卓鼎3

(1.广东省结核病防治研究所 广州 510630;2.广州市胸科医院 广州 510095;3.广东省湛江市结核病防治所 湛江 524008)

目的研究四联抗结核固定剂量复合剂的近期疗效及安全性>。方法将广东省湛江市6个县区登记的540例初治涂阳肺结核病人分为研究组和对照组,用对照研究方法对2组病例的临床症状、治疗效果和不良反应等进行对比研究>。结果(1)研究组治愈率为94.4%,对照组为92.2%,2组的治愈率比较差异无统计学意义(χ2=1.071,P=0.301);(2)2组患者相关临床症状(如咳嗽、胸痛、乏力、盗汗、低热、咯血)逐渐得到改善,2组比较差异无统计学意义(P＞0.05);(3)2、3个月末研究组痰菌阴转率分别为90.7%、94.1%,对照组分别为89.6%,91.9%,比较差异无统计学意义(P＞0.05);X线胸片显示空洞愈合方面,研究组的空洞闭合率为78.2%,对照组为61.2%,研究组比对照组高。(4)研究组与对照组的不良反应发生率分别为21.5%和20.0%,比较差异无统计学意义(P＞0.05);强化期对照组的消化道不良反应发生率明显大于研究组(P＜0.05);2组血常规、肝功能异常率接近;研究组因不良反应停药率高于对照组(P＜0.05)>。结论四联FDC与板式组合药具有同等的抗结核疗效,不良反应发生率相近,并且在治疗管理方面显示出较大的优势,建议推荐在我国结核病防治规划中应用。

固定剂量复合剂;结核,肺;抗结核药

结核病的治疗需要多种药物的联合应用,为确保病人能联合、足量服药,目前我国结核病防治规划广泛采用板装组合药对病人进行抗结核治疗,并取得了90%以上的高治愈率效果[1]。但板装组合药存在单次服用药物剂量大的弊端,从而可能对患者的治疗管理造成一定影响。固定剂量复合剂(fixeddose combination,FDC)因具有可以简化处方、减少不合理药、方便服药、提高病人顺应性、改善药物供应系统以及降低结核病的耐药发生率的优点[2],其在结核病控制中的应用日益受到人们的重视。近年我国曾在4省17县进行FDC的应用研究,发现FDC是一种疗效高、安全、服药方便、能减少耐药性发生的抗结核制剂,值得推广应用[3]。但以往应用的都是二联或三联的FDC,近来我国已研制出4联FDC,因此,为探讨四联FDC对初治涂阳肺结核患者的治疗效果和不良反应,我们开展对四联抗结核固定剂量复合剂的临床疗效研究,现将研究结果报告如下。

1 对象和方法

1.1 样本量的确定 根据本省资料显示,板式组合药治愈率为95%,误差为5%,检验水准α=0.05,1-β=0.90,根据样本含量计算公式 N=μ2απ(1-π)/δ2,每组样本量为 73人。按漏组率 10%～20%计算,扩充20%的样本量达到90人。

1.2 病例选择

1.2.1 符合《中国结核病防治规划实施工作指南》中初治涂阳肺结核病人诊断标准的病例。

1.2.2 年龄＞14岁,无重要心、肝、肾疾病,无精神病、癫痫病,非孕妇及无已知抗结核药物禁忌证。

1.3 研究方法

1.3.1 研究地区 湛江市的吴川、徐闻、雷州、遂溪、廉江和湛江市区6个市县区。

1.3.2 研究组和对照组的确定 从2007年5月1日至2007年12月31日,各研究县区分别将新登记的初治涂阳肺结核病人按结核病人登记本中的流水号排序,单数归入研究组,双数归入对照组。要求每县区在选例期间完成入选病例90例,研究组、对照组各45例。

1.3.3 所有病例治疗管理均采用全程督导的方法进行。

1.4 化疗方案

1.4.1 研究组 全部四联抗结核固定剂量复合剂由沈阳红旗制药有限公司生产。强化期使用4联FDC异福酰胺胶囊,每囊含 R150 mg,H75 mg,Z400 mg,E257 mg;继续期采用2联 FDC异福胶囊,每囊含R150 mg,H100 mg。具体使用方法：(1)4联FDC：强化期用药,连续2个月。于饭前30分钟或饭后2 h顿服,1次/日。体质量30～37 kg者,2片/次;体质量35～54 kg者,3片/次;体质量55～70 kg者,4片/次;体质量≥71 kg者,5片/次。(2)2联FDC：继续期用药,连续4个月。于饭前30分钟或饭后2 h顿服,1次/日。体质量＜50 kg者,3片/次;体质量≥50 kg者,4片/次。

1.4.2 对照组 按国家结核病防治规划中抗结核药物组合板装药的化疗方案,即 2H3R3E3Z3/4H3R3。具体使用方法如下：强化期每板含R0.3×2片、H0.3×2片、E0.25×5片、Z0.5×4片,逢双日隔日服药1次,连续2个月;继续期每板含R0.3×2片、H0.3×2片,逢双日隔日服药 1次,连续4个月。

1.5 病例诊断和复查

1.5.1 病例诊断时进行3次痰涂片检查和一次X线胸片检查,在治疗的2、5月未和疗程结束时分别进行2次痰涂片复查,在疗程结束时进行1次X线胸片检查。

1.5.2 病例在治疗开始前、治疗2月未和疗程结束时进行血常规、和肝功能检查。

1.5.3 不良反应观察 按治疗后每月末(1,2,3,4,5,6月)随访登记,在病程记录上详细记录发生反应的时间、持续时间、强度、处理方法和转归,并按与抗结核治疗可能有关、可能无关、肯定有关、肯定无关和无法判断记录。

1.6 痰涂片检查及治疗方案调整 2个月末痰菌未阴转时,延长1个月强化期治疗,继续治疗期不变,并在3月末加查2次痰涂片。

1.7 数据处理 用软件FoxPro6.0对数据进行处理统计,并用软件SPSS13.0 for Window s对资料进行统计分析。

2 结果

2.1 病人基本情况 按照选例标准,共入选540例患者,研究组和对照组分别入选270例。2组病例在性别、年龄、体质量和职业等方面差异均无统计学意义(P值均＞0.05),见表1。

2.2 完成疗程情况 在整个治疗过程中,研究组有14例退组,256例完成全疗程,完成治疗率为94.8%;对照组有18例退组,252例完成全疗程,完成治疗率为93.3%。2组的完成治疗率差异无统计学意义(χ2=0.531,P=0.466)。研究组14例退组病例中1例死亡、8例因严重不良反应、2例治疗结束时无痰检结果无法评定疗效、2例丢失或外迁。对照组18例退组病例中5例死亡、1例因严重不良反应、2例治疗结束时无痰检结果无法评定疗效、10例丢失或外迁。

2.3 治疗效果

2.3.1 临床症状 2组病人的临床症状都有较大程度的改善。治疗1个月后,研究组与对照组最常见症状的缓解率分别为：咳嗽(45.7%,52.6%)、胸痛(57.1%、56.7%)、乏力(56.8%、58.8%);治疗 2个月后2组常见临床症状的缓解率分别为：咳嗽(81.8%、81.1%)、胸痛 (70.4%、71.2%)、乏力(66.1%、63.7%),即强化期末2组病人的临床症状已得到很大程度的缓解;治疗3个月后,常见临床症状的缓解率分别为：咳嗽(92.3%、91.2%)、胸痛(87.8%、87.5.0%)、乏力(95.8%、92.2%),2 组盗汗、血痰、低热症状基本消失;治疗六个月后,除了对照组2例仍有咳嗽、研究组1例仍有乏力以外,2组病人的临床症状全部消失,研究组与对照组不同月份临床症状的改善差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.3.2 空洞变化 在完成疗程的病例中,研究组101例、对照组103例治疗前X线胸片显示有空洞。将2组治疗前与疗程结束时X线胸片空洞变化情况分别进行对比,治疗后以空洞闭合加缩小为改善,则研究组空洞改善率95.0%(96/101),对照组91.3%(94/103),2组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。但从空洞闭合情况分析,研究组的空洞闭合率为78.2%,对照组为61.2%,研究组的空洞以闭合形式愈合较对照组更多(P＜0.05)(表2)。

表1 2组入选病例一般项目对比

表2 2组X线胸片空洞变化情况a

表3 2组痰菌阴转情况对比

表4 2组入选病例的治疗转归队列分析

表5 2组不良反应症状出现情况

2.3.3 痰菌阴转情况 在治疗2、3月末,研究组阴转率分别为 90.7%、94.1%,对照组的分别为89.6%、91.9%,2组比较差异无统计学意义(表3)。

2.3.4 治疗转归 按队列分析方法计算,疗程结束时入选病例中研究组治愈率为94.4%,对照组(92.2%),2组的治愈率比较差异无统计学意义(χ2=1.071,P ＞0.05),见表 4。

2.4 药物不良反应 研究组和对照组各有21.5%(58/270)、20.0%(54/270)的病例出现有不良反应,2组不良反应出现率差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4.1 药物不良反应临床症状包括恶心、呕吐、纳差、腹部不适等消化道反应;皮肤瘙痒、皮疹、溃烂以及皮肤变色等皮肤反应;兴奋不安、失眠、震颤以及多发性神经炎等神经系统症状;头痛、流涕、发热和肌肉酸痛等流感综合征;关节疼痛、耳鸣、视觉异常、听力下降等其他症状。

不良反应临床症状出现总例次(考虑到有的病人可能出现不止一种不良反应,故用“例次”进行比较)为研究组93例次,对照组109例次,2组不良反应出现率相近(P＞0.05),且主要在强化期出现,继续期明显减少。2组病人继续期的各种不良反应临床症状出现率接近(P＞0.05)。在强化期的治疗中,除对照组消化道不良反应率高于研究组外(P＜0.05),其他不良反应出现率2组间差异无统计学意义(P＞0.05),见表5。

表6 2组不良反应的实验室检查异常情况对比

2.4.2 2组血常规异常出现率接近(P＞0.05),且主要出现在继续期。2组各种肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、谷草转氨酶(AST)的异常率均差异无统计学意义(P＞0.05),肝功能的异常主要出现在强化期(表6)。

2.4.3 入选540例病人中有9例因药物严重不良反应而停药,其中研究组8例,占研究组病例数的3.0%;对照组1例,占对照组病例数的0.3%,研究组因不良反应停药率高于对照组(χ2=4.518,P＜0.05)。研究组8例停药的病人中3例为肝功能异常,3例为皮肤瘙痒,1例为眩晕,1例因肾区疼痛而拒治;对照组1例停药原因为皮肤瘙痒。

3 讨论

3.1 世界卫生组织认为DOTS是结核病控制的最好策略,抗结核固定剂量复合剂是DOTS的重要补充[4],而使用固定剂量复合剂是有利于规则用药,确保实现控制结核病这一目的关键性手段[5]。因此,WHO及国际防痨和肺部疾病联合会主张使用固定剂量复合剂以减缓因单一药物制剂治疗结核病所引发的问题[6]。许多学者已对FDC在我国结核病控制中的应用进行研究,认为FDC安全、高效、防止产生耐药、不良反应少、依从性高、便于药物管理和化疗管理[3,7-8]。由于目前我国结核病防治规划制定的化疗方案由4种以上的抗结核药物配伍,而国内以往应用的都是2联和3联的FDC,必须另外加药才能组成和国家结核病防治规划推荐的抗结核化疗方案相吻合。近来我国已经研制出包括乙胺丁醇在内的4联FDC,上述问题得到解决。但4联FDC的临床疗效如何,相关临床资料不多,因此对4联FDC的临床研究非常必要。本文旨在通过对4联FDC与板式组合药治疗初治涂阳肺结核病人的临床疗效、不良反应等进行对照研究,从而对4联FDC在结核病临床中的应用进行评价。

3.2 本研究结果显示,4联FDC在肺结核病人的应用中,无论是治愈率、临床症状的改善、痰菌阴转或者在肺部X线病灶变化中,其治疗效果和目前国家结核病防治规划应用抗结核组合板装药相比差异无统计学意义。证实4联FDC在肺结核病的治疗中具有可靠疗效。同时从2组病人肺部空洞变化情况的对比可见,经过治疗虽然2组空洞均得到改善,并且均以闭合为主要愈合方式,但是研究组病人的空洞闭合率较对照组高,与赵庆蓉等的研究结果不同[9]。另外,在相同的管理方式下,板式组合药组病人的管理丢失率明显比FDC组高,可能与FDC服药数量较少,服药方式更方便而使病人更能够坚持治疗有关。因为,在强化期,板式组合药组病人每次需吞咽13片的药物,而FDC组病人只需服药2～4片即可,大大较少服药片数,提示FDC能提高病人治疗的依从性。

3.3 本研究中,FDC组与板式组合药组病人总的药物不良反应出现情况相似,与以往的相关报道相同[10]。板式组合药组病人的消化道症状发生率较研究组高,并且此差异只表现在强化期,考虑是因为在强化期中,应用板式组合药所含药物的片数及种类均较多,容易引起吞咽困难、恶心等消化道症状及病人对服药的畏惧心理;而4联FDC明显简化了用药,有助于减少病人的畏惧心理和消化道反应,因此也体现了4联FDC简化服药方法、较少服药片数的优势。但因药物不良反应停药的病例FDC组比板式组合药组多见,可能与复合剂中的某些成份有关,提示4联FDC在制造工艺上还需要改进。

综上所述,4联FDC具有与组合板装药相同的抗结核疗效,并且在治疗管理方面显示出较大的优势,建议推荐在我国结核病防治规划中应用。

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Study on clinical efficacy of four-drug fixed-dose combinations in tuberculosis treatment

Zhong Qiu1,Gao Cuinan2,Fang Lanjun1,Cheng Y uhui1,Li Jianwei1,Mo Zhuoding
1.Tuberculosis research institute of Guangdong province,Guangzhou510630,China;
2.Guangzhou chest hospital,Guangzhou,510095,China;
3.Zhanjiang City Dispensary for Tuberculosis Treatment and Prevention,Zhanjiang,524008,China

ObjectiveTo study the short-term efficacy and safety of four-drug fixed-dose combinations(FDC)in tuberculosis treatment.Methods540 registered smear positive pulmonary tuberculosis cases in six counties of Zhanjiang city were divided into 2 groups,with the case group taking FDC and control group taking the blister pack.The clinical manifestation,treatment outcome and adverse reaction were compared between two groups.Results(1)the cure rates for FDC group and control group were 94.4%and 92.2%respectively.There was no significant difference between two groups(χ2=1.071,P=0.301).(2)Related clinical symptoms(such as cough,chest pain,fatigue,night sweats,fever,hemoptysis)both gradually improved,no significant difference between the two groups(P＞0.05);(3)The sputum conversion rates at the end of 2ndand 3rdmonth were 90.7%and 94.1%in the FDC group and 89.6%and 91.9%in the control group,and no significant difference between two groups(P＞0.05).Chest radiography showed that the cavity closure rate at the end of treatment in the FDC group was 78.2%,higher than that in the control group(61.2%).(4)In the FDC group and the control group,the rate of adverse reactions was 21.5%and 20.0%respectively,with no significant difference between the two groups(P＞0.05).In the intensive phase,gastrointestinal adverse reactions in the control group were significantly greater than the FDC group(P＜0.05).T he abnormal rate of blood routine and liver function was similar in the two groups.The discontinuation rate due to adverse reactions in FDC group was higher than control group.ConclusionFour-drug FDCs and blister pack drug have equal efficacy in TB treatment,and similar incidence of adverse reactions.FDCs showed great advantages in TB patients management.Therefore,it is recommended to apply FDCs in National TB Program.

fixed-dose combination;tuberculosis,pulmonary;antitubercular agents

Zhong Qiu(zhongqiu@vip.163.com)

钟球(zhongqiu@vip.163.com)

广东省医学科学技术研究基金项目,编号：WSTJJ20061227440803195912292422

2009-08-07)

(本文编辑：范永德)