迎接结核病控制的创新时代

屠德华

(北京市结核病控制研究所 北京 100035)

人类与结核病的斗争已有数千年历史,虽然在不同的年代有不同的进展和成就,但结核病至今未被全面控制,目前又面临新的挑战和新的流行态势,需要我们在传统控制措施、控制技术基础上,建立创新思维,树立创新文化,激励创新动力,投身创新行动,不断创造和发展新技术和新措施,使结核病控制工作有新的突破。

1 结核病流行形势严峻[1]

1.1 全球结核病新病例数在逐渐增多 1990年为660万例,2000年为830万例,2006年924万例,2007年达927万例。主要集中在亚洲(55%)和非洲(31%),依次为中东(6%)、欧洲(5%)、美洲(3%)。前5位国家是印度200万例,中国130万例,印度尼西亚53万例,尼日利亚46万例,南非46万例。2007年 927万新病例中 137万例(15%)HIV阳性,79%在非洲地区,11%在东南亚。

1.2 患病例数未见减少,由于HIV的流行使结核病死亡仍居高位 2006年患病例数为1 390万例,2007年为1 379万例。2007年结核病死亡176万例,其中46万例为HIV阳性病例(26%),2007年200万HIV阳性病例中23%死于结核病。

1.3 耐多药结核病日趋严重[2]据估计2007年全球有耐多药要结核病(MDR-TB)51万例,27个耐多药高负担国家占总耐多药病例数85%,印度、中国、俄罗斯MDR-TB病例总和占全球57%。前5位国家是印度13.1万例,中国12万例,俄罗斯4.3万例,南非1.6万例,孟加拉1.5万例,但2007年世界卫生组织登记的MDR-TB病例还不到3万人。2008年已有55个国家(地区)报告了广泛耐药病例(XDR-TB),我国XDR-TB数占总新登记涂阳病例的0.68%,估计近1万例左右。

2 结核病控制的传统技术难以应对挑战

2.1 诊断技术 痰涂片镜检仍是目前应用最普遍的诊断方法,但已有128年的历史,由于其敏感性低,每毫升少于3 000个菌的痰液涂片一般为阴性,因此无法诊断出大部分结核病人,特别是对HIV阳性结核病、儿童结核病的诊断更困难。传统培养法需4～8周时间,耐药结核病的诊断时间更长,难以满足临床需要。

目前广泛使用的胸部X线检查有100年以上历史(1895年),其特异性较差,即使是CT检查对不少肺部病变也难以定性,肺结核的诊断存在过诊和漏诊。现在仍在使用的诊断结核杆菌感染的传统方法结核菌素试验,有120年以上的历史(1891年)由于卡介苗和环境分枝杆菌可影响其特异性,重症疾病、营养不良、HIV感染、免疫抑制剂应用、老年人等因素可影响其敏感性,因此诊断的准确性较差。

2.2 治疗技术 一线抗结核药物的应用已近40年,目前对新病例最短需要6个月疗程,而对MDRTB则需要24个月,疗程长,联合药物种类多,服药数量大,药物不良反应偏高,影响病人的依从性。目前采用的DOT治疗管理方式,理解不一致,执行不统一,农村山区及某些人群实施难度更大。

2.3 卡介苗预防 用于结核病预防的卡介苗自1921年首次应用人类以来并未能控制结核病的流行。其保护率较低,仅对儿童结核病特别对血行播散性结核和结核性脑膜炎预防有效,多数报告认为卡介苗对成人几乎没有保护作用,因此难以起到流行病学的作用[3]。

3 结核病控制领域的主要创新目标[4-5]

3.1 诊断技术

3.1.1 增加诊断方法的敏感性、特异性,以及快速可及,包括涂阴肺结核和肺外结核的诊断。

3.1.2 要求操作简便,结果准确、价格便宜,可在基层实施。

3.1.3 1～2 d快速确认药物耐药性。

3.1.4 准确诊断结核感染并能预测发病风险。

3.2 治疗技术

3.2.1 在保证效果的前提下将新病例的治疗疗程缩短到2个月,进一步缩短到2周。

3.2.2 有效治疗MDR/XDR结核病。

3.2.3 有利于 HIV/AIDS合并结核病患者的治疗,与抗病毒药物相容。

3.2.4 有效治疗结核感染,最终完全清除结核潜伏感染。

3.2.5 改进治疗管理,进一步方便病人和管理人员,提高病人可接受性和治疗依从性,并适用于所有病人,包括流动人口、山区、老年病人等。

3.3 新疫苗

3.3.1 结核感染前使用能防止各年龄人群的结核杆菌感染。

3.3.2 结核感染后发病前使用能清除结核潜伏感染,防止发病。

3.3.3 对结核病患者使用可作为免疫治疗。

3.3.4 疫苗安全、高效。

4 已开展的主要创新行动[4-5]

4.1 新诊断技术 目前新诊断技术研究较多,不少在近年可评价使用,如超亮发光二极管(LED)荧光显微镜,价格较低,可提高敏感性,缩短镜检时间。尿液分枝杆菌脂多糖(LAM)抗原检测,有助于菌阴肺结核,儿童和肺外结核的诊断,2010年评价。基于噬菌体的药敏试验,直接检测标体,2 d确认药物敏感性,目前为研发阶段。环介导等温核酸扩增(LAMP)技术是一种新型核酸基因扩增技术,快速,敏感和特异性高,2010年评价。线性探针(HAIN)技术通过检测耐INH和 RFP的耐药基因,快速诊断MDR-TB,目前为评价阶段。此外,有通过抗原ESAT6和CFP10与全血细胞共同孵育,然后测γ-干扰素量(QFT)或计数 γ-干扰素分泌细胞(TSPOT)来诊断结核感染以区别卡介苗和大部分环境分枝杆菌与结核菌自然感染,并提高HIV感染者诊断结核感染的敏感性(与PPD比较)。

4.2 新抗结核药物的研究 主要有莫西沙星,有助于一线抗结核药物方案的优化,缩短疗程和治疗MDR/XDR结核病。2010年有望完成3期临床试验。二胺(SQ-109)有可能缩短疗程和治疗耐药结核病,2010年完成3期临床试验。硝基咪唑派生物(OPC-67683)对结核菌的MIC很低,有望缩短疗程2个月,2010年完成3期临床试验。二芳基喹啉(TMC-207)动物试验显示很好效果,有望将新病例疗程缩短至2个月,2012年完成3期临床试验。其他尚有硝基咪唑(PA-824)吡咯(LL3858)双呱啶(SQ-609)等。

4.3 治疗管理方法的研究 提醒病人服药的方法,目前进行研究的有通过手机短信提醒病人并给予有关信息;电子药盒提醒病人并记录;闹钟提醒;家庭成员或志愿者提醒并记录服药情况。

医务人员分类督导,依从性评估。通过对患者依从性影响因素分析,对患者进行有针对性的健康教育和分类,医务人员根据对患者依从性评估结果分为每月督导1～2次,每周督导1～2次和每次服药进行督导,在服药过程中依据病人依从性状况进行分类调整。提醒患者服药与医务人员督导二者互补有机结合,保证病人规律治疗。治疗管理方式有待更多研究和评估。以增加有效性和可行性。

4.4 治疗潜伏感染药物的研究 潜伏感染结核菌处于相对静止状态,代谢途径的改变而对目前抗结核药物显示表型耐药,乙醛酸循环可能是潜伏菌获得生存能量的主要途径,异柠檬酸(LCL)是乙醛酸循环关键酶,是针对潜伏菌新药筛选的靶点,也发现ReLA焦磷酸合成酶可能是新药筛选的靶点。

此外尚有采用抗结核药物微球和纳米技术来提高吞噬细胞内药物浓度和杀菌效果的研究。

4.5 抗结核新疫苗 在目前研究中较为先进的有病毒载体疫苗的改良Ankara病毒疫苗,此外有改良重组BCG疫苗、蛋白亚单位疫苗和以细菌为载体的疫苗等。以上各种疫苗计划在2015年可进行3期临床。

结核病控制的创新时代已经到来,《全国结核病防治规划(2001—2010年)》已开始进入总结阶段,在创新思想指导下,总结实施经验,将以更高的起点提出下10年的《全国结核病防治规划》。

[1]Global tuberculsis control:epidemiology,strategy,financing:WHO report 2009.Genera WHO/HTM/TB 2009:411.

[2]World Health Organization.Anti-tuberculosis drnug resistance in the world(report No 4).WHO/HTM/TB 2008:394.

[3]屠德华,万利亚.现代结核病控制理论与实践[M].北京:现代教育出版社,2009:257-261.

[4]The Global Plan to stop TB.2006—2015.Geneva,WHO/HTM/STB/2006:35.

[5]中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心(编译).结核病控制新技术,新技术采纳引进和实施框架.WHO/HTM/STB/2007.40.