厄贝沙坦、氯沙坦对兔体内环孢素A药动学的影响Δ

钱小蔷，张九如，汤 坚，刘心慧（江苏大学附属医院，镇江市 212001）

环孢素A（Cyclosporine A，CsA）是临床常用的免疫抑制剂，广泛应用于器官移植术后抗排异反应和某些自身免疫性疾病的治疗。器官移植受者常合并有高血压，并通常使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）来控制高血压。这类药在降低移植患者高血压的同时，还可不依赖于血流动力学的方式保护肾功能，可以降低患者蛋白尿及增加肌酐清除率[1]。厄贝沙坦、氯沙坦是临床应用较广泛的ARB类药物，二者对CsA药动学是否存在影响，国内、外尚未见文献报道。本实验采用自身对照法研究家兔单用CsA及合用厄贝沙坦、氯沙坦后CsA的血药浓度及药动学参数的变化情况，以期为临床合理用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 试药

CsA（口服液，杭州中美华东制药有限公司，批号：080753，规格：5 g·50 mL－1）；厄贝沙坦片（扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，批号：08033101，规格：每片75 mg）；氯沙坦钾片（以下简称氯沙坦，杭州默沙东制药有限公司，批号：08245，规格：每片50 mg）；CsA试剂盒（批号：62541Q100）、CsA定标液（批号：66654Q100）、CsA质控液（批号：62437Q100）均为美国雅培公司提供。

1.2 动物与仪器

12只健康家兔，普通级，♀♂各半，体质量（2.5±0.3）kg，镇江药品检验所提供，动物合格证号：SCXK苏2007-0005。

AxSYM plus全自动免疫发光分析仪（美国雅培公司）；台式高速离心机（上海安亭科学仪器厂）；旋涡混合器（上海精科实业有限公司）。

1.3 血样处理及测定

精密吸取兔全血样本150µL，加溶解剂50µL，加沉淀剂300 µL，混匀。15000 r·min－1离心6 min，取上清液于全自动免疫发光分析仪上测定。测定前CsA试剂盒定标通过。质控测定：低值（L）为65 ng·mL－1（应为51～89 ng·mL－1），中值（M）为301 ng·mL－1（应为250～350 ng·mL－1），高值（H）为610 ng·mL－1（应为465～735 ng·mL－1）。

1.4 给药

取家兔12只，随机分成2组，每组6只。每组采用自身对照法，于给药前12 h禁食不禁水，CsA口服液按25 mg·kg－1（根据人用剂量换算）灌胃给药，然后于0.5、1、2、4、6、8、10、24 h自耳缘静脉取血1 mL，至乙二胺四乙酸二钠（EDTA）抗凝管中，按“1.3”项下的方法处理、测定。

间隔3 d后，第1组家兔于晨8时灌胃给予厄贝沙坦15 mg·kg－1，第2组灌胃给予氯沙坦6 mg·kg－1，连续给药3 d，于给药第3天晚禁食，于第4日晨8时给予同样剂量的厄贝沙坦、氯沙坦后1 h再加服CsA口服液（25 mg·kg－1），采血时间、样品处理方法同前。

1.5 数据处理

实验数据采用3p97药动学计算程序拟合计算，判断房室模型，并求算药动学参数，AUC0～24用梯形法计算，Cmax和tmax采用实测值，所有数据的显著性检验均采用t检验。

2 结果

2.1 血药浓度

家兔合用厄贝沙坦、氯沙坦前、后各时间点CsA血药浓度值见表1。

表1 合用前、后CsA血药浓度比较（ng·mL－1，，n＝6）Tab 1 Comparison of plasma concentration of CsA in using CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（ng·mL－1，，n＝6）

表1 合用前、后CsA血药浓度比较（ng·mL－1，，n＝6）Tab 1 Comparison of plasma concentration of CsA in using CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（ng·mL－1，，n＝6）

时间/h 0.51 2 4 6 8 1024厄贝沙坦组合用前428.57±155.66986.65±230.13591.98±136.31164.83±43.5177.60±23.5362.90±29.1143.30±28.7223.45±17.38合用后839.98±77.911204.38±272.40702.42±156.81278.85±45.94118.30±53.7296.27±30.9055.90±10.2317.90±9.04氯沙坦组合用前215.68±50.46604.53±132.66281.80±120.6985.45±34.5030.97±11.2326.22±17.6819.78±6.029.80±6.48合用后572.30±235.45965.62±236.36494.75±181.64182.57±106.2487.43±50.0760.73±35.4848.68±35.5317.12±5.97

2.2 药动学参数

合用厄贝沙坦、氯沙坦前、后各项药动学参数见表2。

表2 合用前、后药动学参数比较（，n＝6）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of CsA used CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（，n＝6）

表2 合用前、后药动学参数比较（，n＝6）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of CsA used CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（，n＝6）

与合用前比较：＊P＜0.05，#P＜0.01vs.before combination：＊P＜0.05，#P＜0.01

表2结果表明，与合用前比较，合用厄贝沙坦、氯沙坦后CsA的Cmax均显著升高（P＜0.01），AUC0～24均显著增加（P＜0.01），血浆清除率（CL）、表观分布容积（V）均显著降低（P＜0.05或P＜0.01），其余药动学参数合用前、后比较无显著性差异。

3 讨论

本实验对实验数据以3p97程序计算的9种结果（一、二、三房室各加1、1/C、1/C/C权）进行比较，综合考虑AIC值、拟合优度、相关系数等因素，确定二室模型（权重1/C/C）较适用于所有数据处理。

CsA经口服后主要在小肠吸收，易受小肠壁上皮细胞中P-糖蛋白（P-gp）活性和细胞色素P450中CYP3A活性的影响。CYP3A和P-gp是影响CsA药动学的主要因素[2]。CsA由CYP4503A4代谢，而厄贝沙坦、氯沙坦均是通过CYP4502C9氧化代谢，由于CsA与上述两药的代谢酶不同，且相互间无酶诱导和抑制作用，故CsA与两药的相互作用不是通过CYP450酶系途径。

P-gp是ATP结合盒（ATP binding cassette，ABC）转运载体蛋白的家族成员之一，它通过消耗能量将外源性毒性物质或代谢产物从细胞内排到细胞外，降低细胞内抗肿瘤药物的浓度，使肿瘤细胞得以存活并产生多药耐药性。P-gp不仅在肿瘤细胞中高度表达，而且在很多正常组织和器官中也有丰富表达，如肠道上皮细胞刷状缘、肝细胞毛细胆管膜、肾近曲小管上皮细胞刷状缘和血脑屏障毛细管内皮细胞，这意味着P-gp在药物吸收、分布、排泄过程中发挥着极其重要的作用[3]。P-gp的底物如地高辛、CsA、他克莫司等的吸收很容易受P-gp抑制剂（如维拉帕米、奎尼丁）或诱导剂（如利福平）的影响，导致生物利用度的增加或减少。对于一些治疗指数窄的药物，生物利用度的改变可以引起血药浓度的相应改变而导致中毒或治疗无效[4]。

目前厄贝沙坦、氯沙坦是否为P-gp的抑制剂尚未见相关文献报道，但有文献[4，5]报道同类药物缬沙坦为P-gp抑制剂，可使脑中那非那韦（P-gp底物）的浓度升高80倍；替米沙坦与地高辛同服时，可升高地高辛血药浓度[6]。缬沙坦、替米沙坦均不经CYP450代谢，其通过抑制P-gp，使底物药物血药浓度升高，而厄贝沙坦、氯沙坦是否也是通过该途径影响CsA血药浓度，是否与药物的排泄途径有关或是竞争的结果，还有待进一步研究。本研究提示，临床厄贝沙坦、氯沙坦与CsA合用时应注意监测CsA血药浓度，以保证治疗安全有效。

[1]张树俭，尚明花，姚 建，等.氯沙坦抑制环孢素A诱导的系膜细胞增生和细胞外基质形成[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2003，12（1）：27.

[2]吴俊珠，金 拓.环孢素A安全应用及药动学研究新进展[J].中国药房，2007，18（8）：634.

[3]贺云霞，孙 进，程 刚.多药耐药性P-糖蛋白在药物肠道吸收中的作用[J].沈阳药科大学学报，2004，21（5）：389.

[4]刘治军，傅得兴，孙春华，等.体内药物相互作用研究进展[J].药物不良反应杂志，2006，8（1）：35.

[5]汪 晖.P-糖蛋白介导的药物疗效和毒性改变[J].咸宁学院学报（医学版），2004，18（5）：306.

[6]Stangier J，Su CA，Hendriks MG，et al.The effect of telmisartan on the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy male volunteers[J].J Clin Pharmacol，2000，40（12 Pt 1）：1373.