重组人p53腺病毒联合顺铂治疗NSCLC合并恶性胸腔积液的疗效观察

殷南昌，王晓东，刘维（1.辽宁医学院第一附属医院胸外科，锦州市 11001；.辽宁医学院研究生学院，锦州市 11001）

2004年1月，世界首个基因治疗药物——重组人p53腺病毒注射液（Recombinant adenovirus-p53，rAd-p53，今又生）正式在我国上市。rAd-p53可特异地引起肿瘤细胞死亡，而对正常细胞无损伤作用，与常规放化疗相比副作用更小、安全性更高。2006年7月～2009年7月，我院应用rAd-p53联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）合并恶性胸腔积液取得较好效果，现将其疗效和安全性报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

46例NSCLC合并恶性胸腔积液患者中，男性24例，女性22例，年龄40～70岁，中位年龄55岁。KPS评分≥60分，无内科化疗禁忌，心电图、肝肾功能及血常规检查未见明显异常，胸腔积液中等至大量（胸水量根据胸片和B超判定，积液在第2前肋下缘水平以上而B超液性暗区＞6 cm为大量，第5前肋下缘水平以下而B超液性暗区＜3 cm为少量，介于二者之间为中量），预计生存期＞3个月。近1个月内未经胸腔内注射，所有病例均经病理学或细胞学证实NSCLC，且胸腔积液中查到恶性肿瘤细胞，其中腺癌20例、鳞癌18例、腺鳞癌8例，按随机数字表法随机分为Ⅰ组（15例）、Ⅱ组（15例）和Ⅲ组（16例）。

1.2 治疗方法

所有病例均经B超定位后胸腔穿刺置中心静脉导管，置管后1～3 d内尽量放尽积液，记录引流量。Ⅰ组由引流管注入顺铂40 mg·m-2+氯化钠溶液40 mL；Ⅱ组由引流管注入rAd-p53（深圳市赛百诺基因技术有限公司，注射液）1×1012VP氯化钠溶液100 mL；Ⅲ组注入顺铂40 mg·m-2+氯化钠溶液40 mL联合rAd-p531×1012VP氯化钠溶液100 mL。用药后嘱患者2 h内每15 min翻转体位，以利药物与胸腔充分接触。胸腔化疗每周1次，共4次。所有患者用药期间均给予对症支持止吐治疗，Ⅰ组和Ⅲ组给予适当水化治疗，不影响治疗过程及结果。

1.3 疗效观察

治疗期间每周1次检查胸腔积液彩超和X-ray了解胸腔积液量的变化，检测血常规、心电图及肝肾功能；同时化疗期间密切观察临床症状、体征和生活质量。

1.4 评价标准

胸腔积液疗效按世界卫生组织（WHO）标准评价。完全缓解（CR）：积液消失维持4周以上；部分缓解（PR）：积液显著减少50%以上并维持4周以上；无效（NC）：积液减少不足50%或增加不超过25%；进展（PD）：积液显著增加。CR+PR为有效率。生活质量评价（QOL）参考KPS评分：治疗后KPS评分增加10分为改善，无增加为稳定，减少10分为下降。药物的毒性按照美国国家癌症研究所制定的常见毒性反应标准（NCI-CTC）3.0版的分级标准评价[1]，分1～5级。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计分析软件，等级资料秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较

3组疗效比较见表1。

表1 3组疗效比较（n）Tab1 Comparison of clinical efficacy among 3 groups（n）

2.2 生活质量改善

3组治疗前、后KPS评分变化见表2。

表2 3组治疗前后KPS评分变化（n）Tab 2 KPS score of 3 groups before and after treatment（n）

2.3 不良反应

3组不良反应比较见表3。

表3 3组不良反应比较（n，%%）Tab 3 Comparison ofADRs in 3 group（sn，%%）

3组患者在治疗过程中无因胸腔置管出现气胸及肺复张后肺水肿等并发症，各组患者均出现了一定不良反应，主要表现在发热、恶心呕吐及粒细胞减少、胸痛，胸痛均属于1～2级，经观察或对症处理后未影响治疗。由表3可知，经过3组间两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。以上3组在治疗过程中未见明显不良反应差异，说明rAd-p53联合顺铂并不增加化疗的毒副作用。

3 讨论

恶性胸腔积液是恶性肿瘤晚期常见的并发症。中心静脉置管并闭式引流因具有操作方便、可控制胸腔积液的引流速度、用药方便、并发症少等特点，而被广泛应用于临床治疗恶性胸腔积液[1]。由于恶性胸水生长迅速，又不易控制，经常会出现不同程度的呼吸循环紊乱，严重影响患者的生活质量并危及生命[2]。目前研究显示，肺癌引起恶性胸腔积液的形成机制主要有：（1）恶性肿瘤侵袭或转移至胸膜后，胸膜血管内皮生长因子（VEGF）升高进而导致毛细血管通透性增加；（2）纵隔淋巴结肿大致淋巴、血液回流受阻；（3）肿瘤细胞分泌或释放蛋白因子等[3］。如果恶性胸腔积液得不到控制，可引起胸痛、咳嗽、心慌和呼吸困难，严重影响患者的生活质量，甚至缩短患者的生存期。因此，有效地控制恶性胸腔积液在晚期肿瘤综合治疗中占有重要地位。rAd-p53是由5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗产品，p53基因能诱导合成p53蛋白，p53蛋白属于核转录因子，在细胞内的功能有多种。其主要作用机制为：（1）使肿瘤细胞周期阻滞和发生程序性死亡；（2）野生型p53基因导入可以增加放、化疗对肿瘤细胞的杀伤力；（3）抑制VEGF基因和药物多抗性基因表达，从而使癌细胞凋亡；（4）刺激机体产生抗肿瘤免疫反应，使肿瘤局部聚集大量的免疫细胞；（5）p53蛋白还可能通过细胞传导和调节免疫系统及“旁观者效应”杀伤肿瘤细胞[4～7]。应用rAd-p53后，患者没有完全缓解的原因笔者考虑有以下几种可能：肿瘤存在多基因异常，只修正p53不能完全控制肿瘤生长；肿瘤细胞表面腺病毒跨膜受体表达率低，不能有效介导p53进入肿瘤细胞内部诱导细胞凋亡；不同患者原发肿瘤的分化程度和肿瘤大小均不相同，所以应用药物的效果也存在差异。rAd-p53是以腺病毒为载体，有以下优点：腺病毒DNA一般存在于细胞染色质外，没有被整合到宿主基因组合中，整合突变致癌或遗传毒性可能性很小。感染不依赖细胞周期，既感染增殖细胞也感染非增殖细胞，增加了转导效率。宿主范围广，感染率高。

本研究显示，Ⅲ组效果优于Ⅰ、Ⅱ组，可能与rAd-p53可以提高顺铂对肺癌化疗敏感性且不受内源性p53的影响有关[8，9]。腺病毒制剂rAd-p53常见的不良反应一般程度较轻，具有自限性，也容易处理。说明其在临床的应用是较安全的，结果类似Louis等[10]的报道。综上所述，rAd-p53联合顺铂治疗NSCLC引起的恶性胸腔积液效果好，可增强患者的免疫力，提高患者的生活质量。但是，由于rAd-p53价格昂贵，临床应用相对少，用来研究的样本量亦少，故临床疗效有待进一步证实。

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