化疗引起Ⅳ度骨髓抑制的临床观察与分析

程 斌，翁 琳，王 增

（浙江省肿瘤医院，杭州市 310022）

绝大多数化疗药物在抑制肿瘤生长或杀伤肿瘤细胞的同时，对机体内正常细胞有毒害作用，尤其是骨髓造血干细胞与胃肠黏膜上皮细胞所遭受的毒性，常是限制化疗药物增加剂量，提高疗效的主要障碍，还可因骨髓抑制及由此产生的并发症导致患者死亡[1]。为探讨化疗引起Ⅳ度骨髓抑制的治疗方法，笔者对2008年1月～2009年3月我院各种肿瘤化疗引起Ⅳ度骨髓抑制的治疗方法进行总结与分析。

1 临床资料及方法

1.1 临床资料

本组患者均为2008年1月～2009年3月我院住院的恶性肿瘤患者，共进行了4万多例/次的化疗，其中268例患者在接受288例/次化疗过程中出现了Ⅳ度骨髓抑制。出现Ⅳ度骨髓抑制的288例/次患者，化疗前骨髓各项指标均正常，一般状况KPS评分在65分以上，其中38例患者为初治患者（没有经过放疗或化疗）；化疗后所致骨髓毒性反应分级为Ⅳ度骨髓抑制（根据世界卫生组织（WHO）标准，白细胞（WBC）＜1.0×109·L－1或绝对中性粒细胞计数（ANC）＜0.5×109·L－1）。患者既往的治疗历史见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 保护性隔离：隔离房间为严格消毒的病房，患者换上干净的消毒衣服，戴口罩、帽子。每日对隔离病房进行紫外线消毒2次，每次30 min，患者的饮食要求为消毒干净的熟食。

表1 患者既往的治疗历史Tab 1 Past therapeutic history of patients

1.2.2 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的应用[2～4]：用量为150～300 μg，用法均为皮下注射，当WBC≥4.0×109·L－1或ANC≥2.0×109·L－1时停止用药，用药期间隔天查1次血常规，监测血象变化。

1.2.3 抗菌药物的应用：在采取保护性隔离的同时进行静脉输注抗生素，不伴有感染发热时可输注青霉素类+氨基糖苷类、头孢类或喹诺酮类等预防感染[5]。当出现感染性发热控制无效时可输注第3代头孢类抗生素，甚至亚胺培南/西司他丁钠。持续ANC＜0.5×109·L－1，且以上药物应用超过3～5 d时，要联合应用抗真菌药如氟康唑。当患者体温大于39℃并且原因不明时应立即抽血进行血细菌、霉菌培养及药敏试验。对于伴有感染发热的患者抗菌药物应使用至感染控制后。

1.2.4 支持治疗：当血小板＜50×109·L－1时使用止血药和重组人白介素-11；当血小板＜25×109·L－1时应加强预防性止血治疗，紧急输注血小板。当血红蛋白＜8 g·100 mL－1时使用补血药；当血红蛋白＜6.5 g·100 mL－1时，应紧急输注红细胞。

1.3 统计学方法

采用SPSS15.0统计软件进行显著性检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

268例患者中，男性95例（35.4%），女性173例（64.6%）；最小12岁，最大75岁，中位年龄50岁；乳腺癌108例，肺癌59例，宫颈癌23例，鼻咽癌21例，恶性淋巴瘤14例，食管癌13例，卵巢癌8例，其他肿瘤22例。Ⅳ度骨髓抑制患者的年龄分布见表2。

表2 Ⅳ度骨髓抑制患者的年龄分布Tab 2 Age composition of patients with gradeⅣbone marrow suppression

2.2 化疗用药情况

288例/次化疗中，单药化疗27例/次（9.4%），主要以多西他赛单药为主；两药联合191例/次（66.3%），方案主要有表阿霉素+多西他赛、紫杉醇+顺铂、多西他赛+奈达铂和多西他赛+顺铂；三药联合55例/次（19.1%），以环磷酰胺+表柔比星+多西他赛为主；四药及以上联合15例/次（5.2%），全部为恶性淋巴瘤患者，方案以环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱+泼尼松为主。化疗方案见表3。

表3 化疗方案Tab 3 Chemotherapy regimen

2.3 Ⅳ度骨髓抑制发生的时间及表现

从统计的288例/次化疗后引起Ⅳ度骨髓抑制看，ANC＜0.5×109·L－1出现的中位时间为化疗后第9天，最早的出现在化疗后第3天，最迟的出现在化疗后第21天。Ⅳ度骨髓抑制发生的时间见表4。粒细胞减少伴体温升高的有139例/次（48.3%），体温一直正常的有84例/次。Ⅳ骨髓抑制发生时间与体温的关系见表5。

表4 Ⅳ度骨髓抑制发生的时间Tab 4 Time of gradeⅣbone marrow suppression occurrence

表5 Ⅳ度骨髓抑制发生时间与体温的关系Tab 5 Relationship between time of gradeⅣbone marrow suppression occurrence and body temperature

2.4 患者治疗的用药情况

所有治愈的患者都使用了G-CSF，G-CSF应用的中位时间为6 d，最短的使用了1 d，最长使用了27 d。化疗后ANC≥2.0×109·L－1时就预防使用G-CSF的有82例[6]，在ANC＜2.0×109·L－1时开始使用G-CSF的有194例（12例出院时中性粒细胞尚未恢复的除外）。以患者ANC＜0.5×109·L－1时开始计算其恢复至正常值所需要的时间计为T，预防用药与不预防用药的T值统计分析见表6。表6结果表明，预防用G-CSF组和未预防用G-CSF组T值差异无统计学意义（P＝0.24）。

有24例/次没有使用抗菌药物，其余264例/次均使用了抗菌药物，应用抗菌数的中位时间为6 d（0～21 d），其中单用左氧氟沙星的有67例/次，单用头孢呋辛的42例/次，使用三线抗生素（亚胺培南/西司他丁钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠或万古霉素）的有26例/次，联用2种抗生素的有19例/次。有63例因体温高于39℃而进行血培养，结果显示有4例患者发生败血症，分别感染的菌种为沙门菌属某些种、深红沙雷菌、肺炎克雷伯菌和洛菲不动杆菌，经过抗菌药物治疗4例/次患者的败血症都得到了治愈。

表6 预防用药与不预防用药的T值统计分析（不包含12例没有恢复正常的患者）Tab 6 Satistical analysis of T value in patients treated with preventive medication or not（the 12 patients whose ANC level did not recover during their hospitalization excluded）

2.5 患者治疗结果

出现Ⅳ度骨髓抑制的288例/次患者，经过“1.2”项下治疗后，有276例/次ANC≥2.0×109·L－1，血象恢复正常。12例/次在住院期间ANC没有恢复正常，其中3例患者治疗效果不佳后，患者家属坚决要求放弃治疗后1周内死亡，其余9例患者出院时WBC计数为2.3×109～3.6×109·L－1，ANC为1.1×109～1.8×109·L－1，患者或其家属要求出院，出院按医嘱回当地医院继续升白细胞治疗后恢复正常。12例/次血小板最低至5×109～24×109·L－1，需输注血小板；6例/次血红蛋白最低至5×109～6.4 g·100 mL－1，需输注红细胞；37例/次预防使用抗菌药物无效后改用三线抗生素或联用抗生素后体温恢复正常。

3 讨论

骨髓抑制是化疗最常见的也是最严重的毒副作用，我院化疗患者Ⅳ度骨髓抑制的发生率为0.7%（288/40000），其严重程度受患者自身造血功能状况、化疗药物剂量强度大小等影响。本组患者大多已接受过多疗程的化（放）疗，共有250例/次（86.8%），这些患者机体的造血功能遭受很大的损伤，可见非初治患者化疗后Ⅳ度骨髓抑制更易发生；但并不表示初治患者化疗后的骨髓抑制就不严重，不用关注血象变化（本组288例/次患者中还是有38例/次（13.2%）初治患者发生了Ⅳ度骨髓抑制）。

由于在骨髓严重抑制阶段患者处于易受感染的危险状态[7]，因此在外周血ANC＜0.5×109·L－1时及时进行保护性隔离，降低外来致病菌的侵入可能，并积极使用抗菌药物、G-CSF的治疗，从临床治疗结果、抢救成功率（285/288）、死亡率（1%左右）看，采用“1.2”项下的治疗方法还是可行、安全的。

从患者使用的化疗方案看，主要集中在表阿霉素+多西他赛（54例/次）、环磷酰胺+表柔比星+多西他赛（34例/次）、多西他赛（20例/次）、紫杉醇+顺铂（18例/次）、多西他赛+奈达铂（16例/次）、多西他赛+顺铂（15例/次）。在造成Ⅳ度骨髓抑制的多数化疗方案中都使用了多西他赛，可见多西他赛易致骨髓抑制[8]。因此，在含有多西他赛化疗方案治疗过程中要密切观察患者的血象。紫杉醇+顺铂化疗方案引起Ⅳ度骨髓抑制有18例/次，而这18例/次患者都来自妇科肿瘤，都是顺铂一天大剂量给药方式，而同样的方案在肺癌治疗上采用的是分次低剂量给药，没有1例患者出现Ⅳ度骨髓抑制。可见，在使用顺铂的化疗方案中，采用分次低剂量给药对骨髓毒性更低、更为安全。

从Ⅳ度骨髓抑制发生的时间看，ANC最低值出现在化疗后7～13 d，占81.9%（236/288），提示在此阶段要特别关注患者的血象变化，有条件的患者最好能在化疗后2周内从化疗后3 d能隔天查1次血常规，最基本的也要在化疗后1周查1次血常规。有139例/次患者在中性粒细胞减少时伴体温升高，显示ANC最低值出现与体温变化还是有一定相关性的，因此在患者化疗后体温突然升高时应特别注意血象的变化。

从G-CSF给药的时机看，笔者统计了出院时骨髓抑制已经治愈（ANC≥2.0×109·L－1）的患者276例/次，其中有82例/次患者在化疗后当ANC≥2.0×109·L－1时就预防使用G-CSF，中位治疗时间为9 d；另有194例/次患者在化疗后当ANC＜2.0×109·L－1时才开始使用G-CSF，中位治疗时间为5 d。统计分析结果表明，对于Ⅳ度骨髓抑制（ANC＜0.5×109·L－1）发生至恢复正常值（ANC≥2.0×109·L－1）所需要的时间，预防用G-CSF组与未预防用G-CSF组差异无统计学意义（P＝0.24）。可见，对于已经发生Ⅳ度骨髓抑制的肿瘤患者，化疗后预防使用G-CSF在ANC的恢复时间上并没有比未预防使用G-CSF更具优势；对于尚未发生Ⅳ度骨髓抑制的肿瘤患者，化疗后预防与未预防使用G-CSF的肿瘤患者ANC恢复时间是否存在差异有待于进一步研究。

本组有1例为子宫内膜癌术后2年，骨转移核素治疗后的患者，在使用紫杉醇联合卡铂化疗后连续使用粒细胞刺激因子治疗24 d后血常规没有恢复正常（WBC 2.3×109·L－1、粒细胞1.6×109·L－1、血小板14×109·L－1），患者要求出院，随访发现该患者在出院后的第22天查血常规才恢复正常。可见，骨转移核素治疗后的患者出现骨髓抑制是很难恢复的，在给这类患者化疗时应权衡利弊，谨慎化疗。本组年龄最大75岁，在骨髓抑制出现后，连续使用G-CSF18 d后血象才恢复正常。可见，在给高龄的肿瘤患者使用化疗时，要密切关注患者血象变化，最好选用对骨髓抑制比较轻的化疗药物或者减量使用。

本组病例的救治经验表明，尽管化疗后Ⅳ度骨髓抑制是相当严重的化疗并发症，但只要给予足够重视，及时采取保护性隔离措施，合理应用抗菌药物和G-CSF积极对症治疗，化疗患者可安全度过化疗的危险阶段。本研究只针对化疗后发生Ⅳ度骨髓抑制的患者进行了回顾性分析，有待于今后进行更大样本量的前瞻性临床研究，为临床提供更可靠的骨髓抑制防治措施。

[1]Peterson DE.Pretreatment strategies for infection prevention in chemotherapy patients[J].NCI Monogr，1990，9：61.

[2]孙 燕，周际昌.临床肿瘤内科手册[M].第4版.北京：人民卫生出版社，2003：202.

[3]王传金，纪秀英.肿瘤化疗药物的不良反应[J].现代肿瘤医学，2006，14（10）：1321.

[4]Urabe A.Bone marrow suppression[J].Nippon Rinsho，2003，61（6）：949.

[5]吴世凯，张伟京，俞受程，等.强烈化疗后Ⅳ度骨髓抑制的治疗研究[J].中国肿瘤临床与康复，2000，7（2）：28.

[6]石远凯，周际昌，冯奉仪，等.基因重组人粒细胞集落刺激因子对肿瘤化疗所致白细胞减少的临床疗效观察[J].中华肿瘤杂志，1994，16（6）：207.

[7]谭永红，曾仁杰，王诗华，等.临床药师应重视肿瘤患者的药疗监护[J].中国药房，2004，15（12）：763.

[8]Markman M.Managing taxane toxicities[J].Supportive Care in Cancer，2003，11（3）：144.