乌司他丁对创伤失血性休克患者TXA2/PGI2平衡和肾功能的影响

王力民，汤 慧，郑亚伟

乌司他丁(ulinastatin，UTI)是一种高效广谱的蛋白酶抑制剂，对多种蛋白酶、糖和脂肪水解酶均有明显抑制作用[1]。多项研究[1-3]显示，UTI对多个脏器的缺血-再灌注损伤有一定的保护作用。2006年1月—2009年5月，我们将UTI用于创伤失血性休克的治疗，通过观察患者血栓素(TXA2)、前列环素(PGI2)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和尿中N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)的含量变化，探讨UTI对失血性休克患者血循环TXA2/PGI2平衡的影响，以及对肾功能的保护机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象 本组共50例，男43例，女7例；年龄18～43岁，平均(29.1±5.9)岁。均为锐器伤致全身多处肌肉裂伤，合并肩胛骨线性骨折1例，颅骨凹陷骨折2例，肋骨骨折2例，肌腱断裂8例，骨折均无需手术复位和固定。出血量为800～1800mL。排除合并胸腹腔脏器损伤、颅内出血和需手术固定的骨折患者，以及既往有肾脏疾病史、近期有感染性、出血性疾病和抗凝药物服用史患者。采用查随机数字表法将患者分为UTI组和对照组，每组各25例，两组性别、年龄、体重、入院时平均动脉压(MAP)、创伤后就医时间、手术时间(P>0.05)，具有可比性（见表1）。

表1 两组患者一般情况比较(,n=25)

表1 两组患者一般情况比较(,n=25)

男/女（例）年龄（岁）体重（Kg）MAP（mmHg）就医时间（min）手术时间（min）UTI组21/429.2±5.658.1±6.750.5±9.252.0±12.032.5±15.0对照组22/328.6±6.157.6±6.052.0±10.050.0±15.030.8±13.7

1.2 研究方法 入院后均立即给予补液扩容、输血抗休克治疗，同时在局麻下予以急诊手术止血（清创缝合术，有肌腱断裂者同时行肌腱吻合术）。术后给予抗生素、止血、补液、支持等治疗。UTI组在上述基础上，术中、术后（术中1次、术后每8 h 1次）给予UTI（广东省天普生化医药公司生产)，1700 U/kg加入100mL生理盐水滴注，共10次。对照组则给予同等次数的等量生理盐水静脉滴注。

1.3 检测项目

1.3.1 生命体征 行桡动脉置管，术前、术中、术后连续监测血压和心率的变化。

1.3.2 TXA2、PGI2分别于术前、术后1 h、术后6 h、术后12 h、术后24 h取桡动脉血3mL加入含消炎痛-EDTA二钠约40 μL的试管，混匀，4℃ 3500 r/min离心15min，提取血浆-20℃保存。由于TXA2和PGI2在体内不稳定，难以直接测定，通过放射免疫法测定其稳定代谢产物TXB2和6–keto-PGF1α浓度作为判断其含量的指标[4]。

1.3.3 肾功能 分别于术前、术后第l、3、5 d取外周静脉血检测Scr、BUN含量，同时收集尿液标本检测尿中NAG、γ-GTP含量。

2 结果

2.1 围手术期血流动力学 两组患者手术结束时及术后3 h、术后6 h MAP均较术前明显升高(P<0.05)，术后3 h、术后6 h HR均较术前明显降低(P<0.05)。两组比较，未见明显差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者围手术期MAP和HR的比较(,n＝25)

表2 两组患者围手术期MAP和HR的比较(,n＝25)

注:与术前相比，*P<0.05

MAP(mmHg)HR(次/min)组别UTI组对照组UTI组对照组术前50.5±9.252.0±10.0126.6±12.9125.1±17.6手术结束时61.2±6.2*60.9±5.3*118.2±17.9119.0±21.1术后3 h 71.2±5.2*72.9±7.3*109.3±16.0*106.8±10.1*术后6 h 78.0±6.8*79.3±5.5*95.2±13.2*99.6±14.2*

2.2 围手术期TXA2、PGI2和TXA2/PGI2比值 两组患者术前TXA2/PGI2比值没有明显差异(P>0.05)，术后1 h UTI组TXA2/PGI2比值就明显低于对照组(P<0.05)，术后24 h两组TXA2/PGI2比值基本一致(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者围手术期TXA2、PGI2和TXA2/PGI2比值变化比较(,n＝25)

表3 两组患者围手术期TXA2、PGI2和TXA2/PGI2比值变化比较(,n＝25)

注:与对照组比较，*P<0.05

TXA2(pg/mL)PGI2(pg/mL)TXA2/PGI2比值组别UTI组对照组UTI组对照组UTI组对照组术前418.0±38.7426.8±40.8328.4±23.4327.8±30.11.27±0.221.30±0.23术后1 h 408.2±24.2*637.8±31.5344.2±26.2308.9±25.31.19±0.18*2.06±0.30术后6 h 323.8±30.3*628.0±45.9466.3±35.9*225.1±24.70.69±0.10*2.79±0.38术后12 h 212.1±28.4*315.3±30.3304.8±32.7*214.0±33.10.70±0.09*1.47±0.25术后24 h 208.1±32.1225.6±25.5312.2±42.0314.0±35.40.67±0.080.72±0.11

2.3 肾功能 两组术后血BUN、Scr均较术前明显升高(P<0.05)，但升高幅度UTI组明显低于对照组(P<0.05)，术后恢复明显快于对照组(P<0.05)。两组术后尿NAG、γ-GTP均较术前明显升高(P<0.05)，但升高幅度UTI组明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者手术前后肾功能的比较(,n＝25)

表4 两组患者手术前后肾功能的比较(,n＝25)

注:与术前比较，*P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

BUN(mmol/L)Scr(μmol/L)NAG(U/L)γ-GTP(U/L)组别UTI组对照组UTI组对照组UTI组对照组UTI组对照组术前5.4±1.95.3±1.876.0±23.577.1±20.64.2±1.74.3±1.911.2±3.611.3±5.0术后第1 d 8.7±1.3*8.9±2.0*86.2±19.2*90.0±23.2*6.0±2.0*▲8.5±2.6*19.2±6.4*23.0±7.3*术后第3d 5.5± 1.8▲8.8±1.6*80.1±16.0▲110.8±26.8*7.5± 1.7*▲10.9±3.0*20.3± 7.3*▲31.2±10.4*术后第5 d 5.5±1.75.8±1.377.5±18.0▲93.8±19.1*7.0± 1.2*▲12.0±3.5*21.0± 4.2*▲32.0±9.1*

3 讨论

失血性休克发生时，组织、器官会由于缺血导致功能受损。当休克得到纠正时，即使组织、器官缺血后重新获得血液再灌注，仍有可能因缺血再灌注损伤导致功能进一步受损。TXA2和PGI2是花生四烯酸代谢的两个产物，PGI2具有很强的扩血管作用，内源性PGI2的反应性血管舒张作用维持比较短暂，更为重要的是PGI2可能激活依赖Ca2+激活的K+通道和依赖ATP激活的K+通道，这些离子通道的开放可起到持久舒张血管的作用[5]。TXA2是一种很强的缩血管物质，能增加微血管的通透性。正常情况下，机体血循环TXA2/PGI2比值维持着相对平衡，创伤、感染、休克、应激反应等均可影响TXA2和PGI2的合成、释放，导致TXA2/PGI2比值失衡，全身小血管痉挛，组织、器官因微循环障碍而导致此类患者的脏器功能受损。因此，失血性休克患者即使休克已经得到纠正，改善患者血循环中TXA2/PGI2比值失衡，对改善患者的微循环障碍，防止缺血再灌注损伤导致的脏器功能受损仍然很有帮助。

UTI具有抑制多种蛋白酶、糖和脂类水解酶的活性，稳定溶酶体膜、白细胞膜等膜结构[6]，抑制炎性介质的过度释放，改善微循环和组织灌注，防止缺血再灌注损伤，起到抗休克、预防多器官功能衰竭的作用。体外试验证明，UTI可以非特异性地下调人外周血单核细胞受内毒素、佛波醇肉豆蔻酸、花生四烯酸刺激时所产生的花生四烯酸代谢产物TXB2[7]。有学者[8]通过复制兔失血性休克及复苏模型，观察UTI对内源性血管活性物质的影响，认为治疗浓度的UTI可能通过抑制蛋白激酶C的活性来抑制前列腺素H合酶的诱导产生，降低创伤性休克期TXB2的浓度，有利于休克的好转。本研究结果显示，两组患者术前TXA2/PGI2比值没有明显差异(P>0.05)，术后1 h UTI组TXA2/PGI2比值就明显低于对照组(P<0.05)，直至术后24 h两组TXA2/PGI2比值才基本一致(P>0.05)。表明UTI对失血性休克患者血循环TXA2/PGI2比值失衡有一定的调节作用。

NAG和γ-GTP两指标不受尿量的影响，其排泄异常时提示肾小管功能受损[9-10]。NAG是一种溶酶体酶，广泛存在于人体各组织，肾单位中含量较高，尤多见于近曲小管上皮细胞。其相对分子量为140000，不能经肾小球滤过。正常情况下，肾小管上皮细胞以胞吐形式向尿液中分泌少量的NAG，尿液中含量极少。当肾小管细胞受损时，NAG酶大量从肾小管上皮细胞释放，使尿液中NAG酶显著增加，其上升幅度与肾损伤程度成正比。γ-GTP主要分布于肾脏、大脑、前列腺以及肝脏组织，尤以肾脏组织的肾小管上皮细胞含量最丰富，当各种物理或化学因素作用于肾小管上皮细胞，使其功能发生障碍后，γ-GTP就随尿大量排出体外。外周血BUN和Scr含量是肾脏滤过功能的临床重要指标。本研究结果显示，两组患者的血流动力学指标（MAP、HR）尽管在短时间内得到了恢复，但两组患者术后BUN、Scr、NAG、γ-GTP均有不同程度的升高，表明失血性休克还是对患者的肾功能造成了一定的损害。UTI组术后BUN、Scr升高幅度较对照组低，恢复明显快于对照组，而尿中NAG的排泄量明显较对照组少，表明UTI对失血性休克患者的肾功能有一定的保护作用。推测其对肾功能的保护机制，可能是UTI通过调节TXA2/PGI2平衡，改善了休克患者肾单位的血流灌注，从而保护了肾脏的滤过功能和肾小管的分泌功能。

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