胰腺癌综合治疗现状

张太平，周斌，赵玉沛

中国医学科学院 北京协和医院外科（北京100730）

胰腺癌病程短、进展快、病死率高，被称为“癌中之王”。目前，胰腺癌已成为国内外医学界面临的一个重大诊断和治疗难题，任何一种单一的治疗方法，均难以取得理想的疗效。因此，必须加强其综合治疗，才有可能改善目前的治疗现状[1]。

1 手术治疗

胰腺癌的治疗至今仍是以手术为主，由于胰腺癌呈浸润性生长，易浸润胰腺周围的器官及血管，并较早发生淋巴结转移。同时，胰腺癌还可直接侵入神经束膜间隙并沿着神经束扩散。因此，为了提高胰腺癌手术切除率及远期疗效，对胰腺癌术前可切除性评估和手术切除范围的研究，一直是国内外胰腺外科的关注热点[2]。

1.1 术前可切除性评估中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的《胰腺癌诊治指南》中提出，胰腺癌可切除的标准一般为：（1）肿瘤局限于胰腺或直接侵犯胆总管、十二指肠、脾脏、胃等可一并切除的范围内（TNM分类中的T1、T2期和没有血管侵犯的T3期）；（2）肿瘤没有侵犯周围大血管，如腹腔干动脉、肝动脉、门静脉、腹主动脉或下腔静脉；（3）没有广泛的淋巴结转移；（4）没有腹膜种植或肝脏等其他远处转移。尽管肿瘤累及门静脉及广泛区域性淋巴结转移已不是手术切除的禁忌，但扩大切除范围仍需得到长期生存率的验证[3-4]。

1.2 根治性手术中合理的切除范围完全切除肿瘤及胰腺头部（包括胰腺钩突）、颈部、相关脏器（肝门以下胆管、十二指肠及部分空肠、部分胃）及区域内结缔组织和淋巴结，避免任何肉眼可见的肿瘤残留，包括胆管、胃肠、胰腺切缘、腹膜后结缔组织和淋巴结。在能够达到切缘阴性切除目的时，可以联合切除受侵的肠系膜上-门静脉和累及的邻近脏器。如有任何肉眼可见的肿瘤组织残留，应视为姑息性切除。伴有腹膜后淋巴结广泛转移是全身疾病的标志，此时合并广泛淋巴结清扫并不能改变预后，也应该视为姑息性切除。

胰头癌淋巴结转移主要集中在肝、十二指肠韧带内，腹腔动脉及其分支周围，胰头前后方上下，肠系膜上动脉周围以及腹主动脉周围等淋巴结。因此根治术中淋巴结清扫范围应到第二站（NO.9、11、12a1、12b1、12c、14a、15、16a2、16b2和18组）。此外，还应重视清扫分布于腹主动脉、下腔静脉、左肾静脉三角区的淋巴结。

2 化学治疗

胰腺癌具有对化疗药物的多药耐药性，但化疗仍是最常用的方法，若不进行化疗，其中位生存时间仅约3～4个月。根据给药途径不同，分为全身和区域性化疗。

2.1 全身化疗目前国际及国内均已将吉西他滨作为胰腺癌化疗的一线用药，虽然其疗效仅在20%左右，但目前仍无可以超越吉西他滨的药物。即使联合用药，亦未能明显提高疗效[5-6]。德国胰腺癌研究协作组CONKO-001研究，将行胰腺癌根治性切除的病人随机分成吉西他滨化疗组和观察组，以无病生存期（disease-free survial,DFS）和5年存活率为研究终点。化疗组采用吉西他滨单药方案，每4周为1个疗程，第1、8、15 d按1 000 mg/m2给予静脉滴注，30 min完成，共用6个疗程。观察组不接受任何治疗。化疗组中位生存期22.3个月，观察组20.2个月(P=0.005)，预计5年存活率分别为21%和9%。分层分析显示，即使病人有淋巴结转移（12.1个月vs 6.3个月，P<0.001）或切缘阳性（15.1个月vs 5.5个月，P<0.001），也能从吉西他滨辅助治疗中获益[7-8]。

对吉西他滨耐药的病人，采用何种二线治疗方案，目前尚无一致意见。CONKO-003是在德国进行的RCT研究，入组均是病理证实的、对吉西他滨作为一线治疗耐药的病人。研究终点是总生存期，次级终点是PFS和毒性反应。对照组治疗方案为5-FU 200 mg/m2、叶酸2 g/m2，24 h持续静脉滴注，每周1次，连续4周后休2周(FF方案)。研究组为FF方案加奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，每2周1次(OFF方案)。结果OFF组的中位生存期是26周，FF组是13周（P=0.014）；PFS分别为13周和9周(P=0.012)。分层分析显示KPS评分>90分；接受吉西他滨治疗<3个月的病人更能从OFF方案中获益；而四期病人不能从二线化疗中获益。对照组和治疗组均未出现Ⅲ、Ⅳ度毒性反应。

目前临床研究的重点，是吉西他滨与分子靶向药物[如针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)的分子靶向药物的联合应用，以期能改善进展期胰腺癌的预后。

2.2 区域性化疗方法是将导管选择性插入靶器官的供应血管内，并注入化疗药物。其优点为：（1）显著提高胰腺组织中的药物浓度；（2）减轻化疗药物对全身其他重要脏器的毒副作用；（3）通过门静脉回流的二次灌注，有效杀灭门静脉系统内的肿瘤细胞，减少肝转移的发生。

3 放射治疗

胰腺癌多数对放射治疗不敏感，而且解剖部位特殊。近年，随着放疗技术的发展，放射增敏剂的应用，部分胰腺癌也能通过包括放疗在内的综合治疗取得较好疗效。主要应用在以下几个方面。

3.1 术前放疗术前放疗尤其是联合化疗理论上可以使肿瘤体积缩小，改善临床分期，减少术中操作导致的肿瘤细胞转移，提高手术切除率。一般给予2/3的根治剂量，约40 Gy，结束放疗后，一般应在2～3周手术。缺点是可能出现术中粘连、出血和愈合延迟。主要用于估计手术不能切除的病人，放疗前应评估病人状况，排除远处转移的可能。

3.2 术中放疗该方法是在术中直视下，尽可能避开正常组织，对肿瘤及周边组织进行一次大剂量的放射治疗。一般以肿瘤深度的3倍选择射线能量，主张给予单次20～25 Gy也有主张给予较低剂量如12.5 Gy。其优点是：（1）生物效应更高；（2）定位更准确，可以最大限度地避免对周围组织的损伤。缺点是需要单独的放疗手术间，配套仪器价格昂贵。

3.3 术后放疗胰腺癌术后辅助放、化疗的作用至今争议很大，多项研究的结论并不一致，治疗剂量、方式尚无统一标准，多数学者认为对术后一般情况较好的患者应行辅助放、化疗。主要目的是消除手术残留病灶或亚临床病灶，减少局部复发。主要用于姑息止痛治疗。作为根治性治疗或术后辅助治疗，则需要现代精确放疗如三维适形或调强放疗。

3.4 组织间放疗也属于广义的术中放疗，国内外研究最多的是125I粒子。广泛应用于无法切除的肿瘤。对于怀疑切缘阳性或是肿瘤侵犯重要组织难以切除时，通过植入放射性125I粒子可以防止或延缓肿瘤细胞的浸润和转移。

4 物理治疗

属于姑息性治疗，并不能改善患者长期生存率，配合手术及放、化疗可以缓解不能根治切除的中晚期肿瘤患者的症状，改善生活质量。种类繁多，如射频、微波、超声聚焦和氩氦刀等局部热疗，均有严格适应证和一定的并发症（如胰腺炎、上消化道出血和糖尿病等）发生率。目前尚缺乏客观对照研究数据（如肿瘤大小改变、活性SUV值波动、肿瘤标志物数值改变等）。

5 基因治疗

基因治疗是利用基因重组技术将目的基因组装到病毒载体，然后通过各种途径使其在体内表达有治疗作用的基因产物。目前常用的方式有病毒载体、脂质体和裸DNA方法。已进行的基因治疗临床试验中约70%使用病毒载体，主要有逆转录病毒、腺病毒、慢病毒、单纯疙疹病毒和腺相关病毒等。目前认为，腺相关病毒是最安全高效的载体。目的基因主要包括3种：(1)癌基因如ras、c-erbB-2和c-myc基因。(2)抑癌基因包括p53、p16、p21、Rb和INK4基因家族等。(3)生长因子及其受体EGF、VEGF、TGF等生长因子广泛的参与肿瘤细胞的过度增殖、凋亡抑制、血管生成和转移中[9]。其治疗包括以下3种[10]。

5.1 反义寡核苷酸治疗 它们以互补的形式与DNA或RNA的特异序列结合，阻止DNA转录或RNA翻译，使肿瘤基因无法表达。如H-ras的反义抑制寡核苷酸ISIS2503[11]。近年利用小干扰核糖核酸(siRNA)技术，调控notch-1信号途径减低NF-κB，VEGF和MMPs在胰腺癌细胞中的高表达，可抑制其侵略和扩散[12]。

5.2 基因转移治疗（1）抑癌基因替换：利用功能正常的外源性抑癌基因替换细胞内失去功能的抑癌基因，恢复对肿瘤细胞生长周期的调节，如替换失活的抑癌基因p53、p16、INK4a和SMAD4[13]等。（2）阻断细胞周期：用于胰腺癌实验的基因有Rexin-G基因，将其导入整合到肿瘤细胞的DNA，可以中断cyclin G1基因，使细胞生长停滞[14]。（3）细胞因子：将表达促进肿瘤细胞增殖的细胞因子或其受体的抗体基因导入肿瘤细胞，使细胞能表达抗体，从而消除或降低细胞因子的作用。（4）自杀基因治疗：将编码某种酶的基因导入肿瘤细胞，再给予该酶的底物，该底物无细胞毒作用，与酶作用后生成具有细胞毒的代谢产物，直接或通过旁观者效应杀死肿瘤细胞，而对正常细胞无害。目前已构建的系统是单纯疱疹病毒胸苷激酶/更昔洛韦系统和腺病毒胞嘧啶脱氨酶/5-Fu系统，均处于临床前期试验阶段。

5.3 溶瘤治疗将特异性识别肿瘤细胞的病毒载体导入肿瘤细胞，使其在肿瘤细胞中过度增殖，表达细胞毒性蛋白，引起细胞裂解。

6 免疫治疗

免疫治疗的目的是增强人体自身免疫能力，使其有效识别肿瘤细胞，激活细胞毒性T细胞或产生特异性抗体杀伤肿瘤细胞。主要包括以下的4种手段[15]。

6.1 肿瘤疫苗即利用肿瘤抗原制备疫苗后将疫苗注入患者体内，增加宿主对肿瘤细胞的免疫杀伤能力。常用方法是体外培养胰腺癌病人的肿瘤细胞(自体)或胰腺癌细胞株(异体)，导入一两个产生促炎性免疫刺激分子(如GM-CSF等)的基因。杀灭基因改造的细胞，将细胞内容物制成疫苗，注射回病人体内，可以激活T细胞，产生针对肿瘤的特异性免疫反应。如PANVAC-VF疫苗和能产生GM-CSF的胰腺癌疫苗[16]。

6.2 过继免疫治疗将有免疫活性的自体或同种异体的免疫细胞（常为T淋巴细胞）或其产物（IL-1、IL-4、IFN-γ、GCSF等）输给胰腺癌患者，为患者提供免疫力。临床常用淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK细胞）或肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL细胞）。

6.3 细胞因子目前，效果较好的一种是利用细胞因子诱导免疫反应，如GM-CSF在肿瘤疫苗中的作用；另一种是利用细胞因子直接杀伤肿瘤细胞，如将TNF基因导入肿瘤细胞，使其表达TNF，直接杀死肿瘤细胞。

6.4 抗体例如抗VEGF单克隆抗体用于减低VEGF引起的肿瘤血管形成[17]。EGFR单克隆抗体用于阻断EGFR介导的能上调细胞增殖的信号转导通路，其相关药物Erlotinib联合健择显示能显著提高进展期胰腺癌病人的生存时间[18]。

7 抗血管生成治疗

肿瘤细胞的增殖必须先有新生毛细血管的生成，伴有血管生成抑制因子的减少及血管生成促进因子的增多。所以，抗血管生成成为抗肿瘤治疗的一个新手段。治疗靶点是与肿瘤相关的血管内皮细胞和血管生成细胞因子。治疗目的是抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，促进其凋亡，使其供养的肿瘤细胞也随之凋亡。抗血管生成治疗多与基因治疗相结合，采用基因转移的技术。主要的药物包括4类[9]。

7.1 血管生成因子或其受体的抑制剂包括血管生成因子的单克隆抗体，如Bevacizumab（抗VEGF抗体）；血管生成因子的可溶性受体，如NK4等；血管生成因子酪氨酸激酶受体抑制剂，如PTK787/ZK225（阻断VEGF受体）等。

7.2 直接抑制内皮细胞增殖及存活的药物包括内源性抑制剂，如血管他丁及内皮他丁；外源性抑制剂，如沙利度胺。

7.3 血管黏附分子抑制剂包括整合蛋白αvβ3受体抑制剂，如Votaxin等。

7.4 抑制基底膜和细胞外基质降解的药物包括基质金属蛋白酶抑制因子，如Marimastat和Neovastat等。

8 姑息治疗

姑息治疗主要目的在于提高患有威胁生命疾病患者的生活质量，预防或减轻其疼痛和临床症状[19]。

8.1 梗阻性黄疸目前多选择行胆汁内引流的手术方法，如胆囊空肠吻合术、胆总管空肠吻合术、胆管十二指肠吻合术等。晚期胰腺癌患者胆囊切除后，应常规行胆管空肠Roux-en-Y端侧吻合术。胆管十二指肠吻合术多因肿瘤浸润性生长导致十二指肠和远端胆总管狭窄而引起梗阻性黄疸的复发，因此不推荐应用。也可经内镜或经皮穿刺放置胆道支架解决胆汁引流问题，其短期疗效与胆肠旁路手术几乎无明显差异。

8.2 胃输出道梗阻最常见的原因是肿瘤浸润腹腔神经丛或侵及肠系膜周围动脉而导致胃、十二指肠或小肠功能不全。对合并胃输出道机械性梗阻者应行姑息性旁路吻合手术，对无输出道机械性梗阻者，可应用胃动力药物治疗。目前经内镜放置十二指肠支撑支架也可有效解除十二指肠梗阻。近期实验表明，预防性胃空肠吻合术可有效降低甚至避免肿瘤晚期出现胃输出道梗阻，且不影响患者术后死亡率及并发症的发生率。

8.3 疼痛的治疗常见原因为肿瘤侵及肠系膜神经或腹腔神经丛。根据WHO疼痛治疗指南，晚期胰腺癌患者若口服或肌注止痛及麻醉药物后止痛效果不满意时，可考虑行腹腔神经丛阻滞，其副作用有腹泻和体位性低血压等。目前，也可通过经皮穿刺、内镜超声或在剖腹探查术中进行腹腔神经丛阻滞。经双侧或单侧(左侧)胸腔镜行化学性内脏神经切断术和放射治疗也可获得较好的止痛效果，是晚期胰腺癌患者疼痛的姑息性治疗方法之一。

9 中医中药治疗

中医中药配合放、化疗，可在一定程度上改善临床症状，减轻毒副反应。但目前缺乏中医中药治疗胰腺癌的随机对照临床研究报道。还应注意用药后的不良反应，例如食欲减退、腹泻、甚至肝肾功能减退等。

总之，对胰腺癌这一顽疾，应建立以手术治疗为主，联合放疗、化疗、物理及生物治疗等的综合治疗体系，才有可能取得较满意的疗效，提高患者的长期生存率，改善患者的生命质量。

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