关节止痛膏改进基质辅料前后的安全性实验研究

储益平 杨保新 居玲玲

(常州市盛辉药业有限公司，213002)

临床上应用的橡胶膏剂是一种将药物与橡胶等基质混合后涂布于裱背材料上的外用剂型，其中会残留一定量的汽油，对皮肤不利，其含有的松香酸对皮肤有刺激性并能加快橡胶膏剂的老化。氧化锌虽可以与松香酸成盐减少其刺激性，但同时也能使膏料的黏性升高，在揭去胶布时牵拉皮肤，使患者感到痛苦。近年来，人们采用热可塑性橡胶作为橡胶膏剂的基质材料，这种热可塑性橡胶具黏性适中，对皮肤的牵拉刺激作用小，过敏率低，且性质稳定不与主药起反应等优点，提示可能是种较好的膏剂基质。因此，我们通过设计家兔皮肤刺激性实验和豚鼠皮肤过敏性实验，观察采用新的溶剂正己烷和热可塑性橡胶等作为基质的产品对皮肤是否具刺激性，是否能引起皮肤过敏，并比较其与原有基质辅料配方的关节止痛膏的优劣。

1 家兔皮肤刺激性实验

1.1 目的 观察关节止痛膏改变基质辅料后对皮肤是否具有刺激性。

1.2 动物和材料 健康无伤白毛家兔，雌雄不拘，雌者无孕，体重 2.0～2.5kg，由无锡惠山江南实验动物场提供，生产许可证号 SCXK(苏)2002-0006。动物饲养于东南大学医学院实验动物中心，使用许可证号为SYXK(苏)2002-0012。

表1 皮肤刺激反应级数表

表2 家兔皮肤刺激性实验(n=3)

供试品:1)原有基质辅料配方的关节止痛膏(简称老基质辅料配方产品)，由常州市盛辉药业有限公司提供，批号 070107。2)改变基质辅料后的关节止痛膏(简称新基质辅料配方产品)，由常州市盛辉药业有限公司提供，批号 070121。试剂:硫化钠，由上海试剂一厂综合经营公司提供，批号 021010。器械:手术器械一套。

1.3 实验方法[1-4]取健康无伤白毛家兔 12只，按每组 3只随机分为 4组，即完整皮肤Ⅰ组(老基质辅料配方产品)，完整皮肤Ⅱ组(新基质辅料配方产品);破损皮肤Ⅰ组(老基质辅料配方产品)，破损皮肤Ⅱ组(新基质辅料配方产品)。给药前 24h家兔两侧背部脱毛剂(10%的硫化钠溶液)脱毛，每侧面积约 10cm×7cm。破损皮肤组实验前用灭菌刀片在家兔一侧皮肤划“#”，长 3～5cm，间隔 1～1.7cm。都采用家兔自身对侧皮肤作空白对照。按要求在受试背部贴 10cm×7cm大小的供试胶布。6h后轻轻揭去胶布，观察揭去胶布后 0.5h、1h、24h及 48h时家兔皮肤的情况，记录刺激反应级数(级数评分标准见表 1)。

由公式[刺激反应级数均值 =(红斑形成总分 +水肿形成总分)/合计动物数]，求得均值后进行数理学统计，比较差异。具体结果见表 2，并由表 3判断是否具有刺激性。

表3 皮肤刺激性强度评价标准

1.4 实验结果 由表 2可见，无论基质辅料改变与否，对完整皮肤刺激指数均数都小于 0.5，表明 2者对完整皮肤无刺激性，且 2者之间无显著性差异。但是2者对于损伤皮肤都有轻度刺激性，但 2者之间无显著性差异。

2 豚鼠皮肤过敏性实验

2.1 目的 观察关节止痛膏改变基质辅料后对皮肤是否具有过敏性。

2.2 动物和材料 健康无伤白毛豚鼠，雌雄不拘，雌者无孕，体重 250～300g，由无锡惠山江南实验动物场提供，生产许可证号 SCXK(苏)2002-0006。动物饲养于东南大学医学院实验动物中心，使用许可证号为SYXK(苏)2002-0012。其他:同家兔皮肤刺激性实验。

2.3 实验方法[4]取健康无伤白毛豚鼠 27只，按每组 9只随机分为 3组，即阳性对照组、改变基质辅料后的关节止痛膏组、原有基质辅料配方的关节止痛膏组。给药前 24h豚鼠两侧背部脱毛剂脱毛，每侧面积约3cm×3cm。都采用豚鼠自身对侧皮肤作空白对照。按要求在受试背部贴 3cm×3cm大小的供试胶布进行致敏接触。接触 6h后除去胶布，隔日 1次，共 3次。阳性对照组则使用 1%2，4-二硝基氯苯(用 70%的乙醇溶液配制)0.1～0.2mL，滴于 3cm×3cm大小的滤纸片上，用无刺激性及过敏性的胶布固定于豚鼠一侧背部，同法致敏接触 3次。各组豚鼠于末次接触后的第 14天激发接触。即阳性对照组于背部一侧皮肤涂抹 0.1%2，4-二硝基氯苯，供试药组则采用贴 3cm×3cm大小的供试胶布。6h后轻轻除去阳性药及胶布，观察即刻、24h、48h及 72h时豚鼠皮肤的情况，记录过敏反应级数(级数评分标准见表 4)，由公式[过敏反应级数均值 =(红斑形成总分 +水肿形成总分)/合计动物数]，求得均值后进行数理学统计，比较差异，结果见表 5，并由表 6判断有无皮肤致敏性。

2.4 实验结果 统计数据表明在揭去胶布时2者存在着较显著差异，但其后一段时间内2者间差异并不明显。

表4 皮肤刺激反应级数表

表5 豚鼠皮肤过敏性实验(n=9)

表6 皮肤致敏性评价标准

3 结论

揭去胶布后即刻观察发现原有基质辅料配方的关节止痛膏对豚鼠皮肤有轻度刺激性，改变基质辅料配方的关节止痛膏也使少数豚鼠出现红斑，经 χ2检验后发现原有基质辅料配方的关节止痛膏对豚鼠皮肤的刺激性比改变基质辅料配方的关节止痛膏大，2者间存在着显著性差异(P＜0.05)。但其后 24h、48h、72h均无过敏反应，且 2者间不存在显著性差异。可能是由于原有基质辅料配方的关节止痛膏在制备过程中会残留一定量的有机溶剂(如汽油等)和其他一些刺激性物质(如松香酸)所致。此种胶布在剥离时会牵拉刺激皮肤，也容易产生红斑。实验过程中还发现改变基质辅料配方的关节止痛膏胶布剥离比较容易，对皮肤的牵拉刺激作用比较小。此外动物虽然已经脱毛处理，但是其皮肤状态相对于人体皮肤还有很大差别，因此，临床应用时如贴敷时间长可能还会导致刺激甚至过敏反应的发生。但总的来说 2者都比较安全，可以使用改变基质辅料配方的关节止痛膏胶布代替原有基质辅料配方的关节止痛膏胶布。

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