诺维本联合希罗达治疗晚期转移性乳腺癌疗效观察

赵 怡 章 骏 杨志刚 曹 伟 周咸亮

复发、转移性乳腺癌患者治疗困难，蒽环类及紫杉类药物已广泛应用于乳腺癌的临床治疗，由此失败或耐药的患者也日益增多，经历蒽环类及紫杉类药物治疗的患者，处理起来十分棘手，预后较差［1，2］。临床上目前可用于复发、转移性乳腺癌二线治疗的药物有卡培他滨、诺维本、吉西他滨等。诺维本(Navelbine，NVB)是种新的半合成长春碱类抗癌药物，经研究表明，诺维本为主的化疗方案治疗转移性乳腺癌有较好疗效［3，4］。卡培他滨又称希罗达，是1种副作用较小、耐受性较好的口服化疗药物，国内外临床研究显示对于蒽环类、紫杉类治疗失败或耐药的乳腺癌患者，应用希罗达仍可获得20% ～40%的缓解率［5，6］。我们于2005年11月至2007年10月，采用诺维本联合希罗达的联合化疗方案治疗32例复发转移性乳腺癌，现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2005年11月至2007年10月入我院治疗的复发转移性女性乳腺癌患者32例，年龄42～68岁，中位年龄55岁。绝经前 7例(21.88%)，绝经后 25例(78.12%)。所有患者曾行乳腺癌改良根治术，病理组织学确诊，术后常规放疗，曾用CEF/CMF方案化疗。所有患者按RECIST标准有可测量或可评价病灶:可精确测量至少1条直径(最长径)的病灶，且其最长径用传统技术检查≥20 mm或螺旋CT检查≥10 mm。化疗失败。其中单纯癌9例，浸润性导管癌17例，髓样癌4例，浸润性小叶癌2例。卡氏评分(KPS)60～80分，中位KPS 70分。所有患者治疗前血像、肝肾功能及心电图基本正常。肺转移17例，肝转移9例，皮肤转移6例，淋巴结转移11例，骨转移6例，其中26例为单一器官(组织)转移，4例为2个或2个以上器官或组织转移，2例3个及3个以上部位转移。

1.2 治疗方法

诺维本25 mg/m2，静脉注射，第1、5天或第1、8天;希罗达单药每天2500 mg/m2，分早晚2次，餐后30 min口服。连续服用2周，休息1周为1个周期。每例患者至少进行2个周期的治疗。3～4个周期为1个疗程，每周期化疗前后复查血常规和生化指标。

1.3 不良反应的防治和监测

化疗前30 min和化疗后4 h静脉注射盐酸恩丹西酮8 mg，防治恶心呕吐;注射诺维本前后各用地塞米松10 mg加生理盐水100 m l静脉滴注以预防静脉炎。当患者粒细胞降至(1.0×109～1.5×109)/L时，用NVB原剂量的75%;降至(0.5×109～1.0×109)/L时，用NVB原剂量的 50%;＜0.5×109/L时停用NVB。

1.4 疗效评价及不良反应判断标准

疗效评价按照美国国立癌症研究所(NCI)，加拿大国立癌症研究所(NCIC)及欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)联合制定的“实体瘤疗效评价标准”(REC IST):分为完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial responses，PR)，稳定(stable disease，SD)，疾病进展(progressive disease，PD)，总有效数为CR+PR。在随访过程中观察疾病进展时间及治疗失败时间。疾病进展时间(time to p rogression，TTP)定义为:从第1次给药至疾病进展或死亡，或有效患者因病情恶化而停药的时间。治疗失败时间(time to failure，TTF)定义为:从第1次给药至因任何原因停止治疗的时间，包括病情恶化、不良反应、拒治、失访等。不良事件强度分级按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI2CTC3.0 版)。

2 结果

2.1 疗效评价

所有患者至少接受2个周期化疗，最多化疗6个周期，共114个周期，每例平均3.6个周期。32例患者中，CR 5例，PR 12例，SD 11例，PD 4例，有效率(CR+PR)53.12%，中位生存时间为15.1个月，最长存活31.6个月，1年生存率为78.13%(25/32)。诺维本联合希罗达方案治疗复发转移乳腺癌的疗效见表1。受累器官多少与疗效的关系见表2。

表1 诺维本联合希罗达的联合化疗方案治疗复发转移性乳腺癌的疗效(例)

表2 受累器官与联合化疗疗效的关系(例)

2.2 不良反应

32例复发转移性乳腺癌接受诺维本联合希罗达的联合化疗方案治疗常见的不良反应为手足综合征、胃肠道反应、骨髓抑制及外周静脉炎等。手足综合征15例(46.88%)，均为Ⅰ～Ⅱ度，主要表现为指趾末端疼痛感、肿胀、感觉迟钝、麻木、皲裂、皮肤粗糙，个别患者手掌红肿、脱皮。胃肠道反应表现为恶心14例(43.75%)，其中1 例(3.13%)为Ⅲ度反应，其余均为Ⅰ ～ Ⅱ度;呕吐7例(21.88%)，厌食5例(15.63%)腹泻1例(3.13%)。9例出现骨髓抑制，均为Ⅰ～Ⅱ度，表现为轻至中度贫血和白细胞下降。7例(21.88%)表现为皮肤色素沉着，以头面部和肢体远端突出。其他反应有疲劳5例(15.63%)，口腔炎4例(12.50%)，头晕 3 例(9.38%)，胸闷 2 例(6.26%)。少数患者出现胆红素和谷丙转氨酶轻度升高，见表3。

表3 诺维本联合希罗达的联合化疗方案不良反应(例，%)

3 讨论

乳腺癌是发生于女性最常见的恶性肿瘤之一，无论在欧美还是在我国，发病率都呈上升趋势，但死亡率却呈下降趋势，其原因要得益于多年来新药的不断出现，晚期乳腺癌最常用的治疗方法为全身化疗和内分泌治疗，常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉类等等。临床上对于复发转移性乳腺癌的治疗十分棘手，化疗目前仍是晚期复发转移性乳腺癌有效的治疗手段，选择合适的化疗药物及方案至关重要。

诺维本是半合成长春碱类化合物，是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物，它对微管蛋白具有高度的亲和力，通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管的解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，属细胞周期特异性药物，具有较高的抗肿瘤活性，是治疗乳腺癌最有效药物之一。多项的临床研究表明，对于蒽环类、5-Fu、紫杉类治疗失败的乳腺癌患者选择诺维本治疗仍有效。一线治疗，采用NVB治疗的单药有效率为40%～50%，，二线治疗为32%。Ray-Coquard等报道以NP方案治疗58例蒽环类和(或)紫杉醇失败的乳腺癌患者有效率为41%，其中 CR 30%。Isabelle等用NVB 6 mg/(m2·d)，共 5 天，DDP 20 mg/(m2·d)，共5天，联合治疗对阿霉素和(或)泰素耐药的转移性乳腺癌，有效率为41%，中位生存期9.2个月。

希罗达是1种新一代选择性肿瘤内激活的5-氟脲嘧啶前体药物，在肠道以原药形式快速吸收，其作用主要通过三重酶活化反应完成［7］。第1步，在肝内经羧酸脂酶水解，产生5’-DFUR;第2步，通过肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶生成5’-DFUR;第3步由5’-DFUR胸苷磷酸化酶(TP)催化成5-FU，从而具有细胞毒活性。在肝脏和肿瘤组织内被代谢为有抗肿瘤活性的5-FU胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)是希罗达活化过程中的最后一个酶，TP在肿瘤组织中浓度较高，尤其在增殖活性高的乳腺癌中浓度明显高于正常组织，尤其是对化疗不敏感的乏氧区活性更高，所以希罗达具有独特的抗肿瘤作用，以及对正常组织毒性较小的高选择性［8］。研究证实了希罗达的肿瘤选择性。研究纳入了19例结肠癌患者，在肿瘤切除前给予希罗达1250 mg/(m2·d)，1天2次，持续5～7天口服。结果给予希罗达后肿瘤组织中5-FU浓度是邻近正常组织的3倍，是血浆内浓度的21倍。希罗达经体内代谢后最终活性产物是5-FU。5-FU持续静脉给药能增加疗效，口服希罗达能有效模拟5-FU持续静脉滴注的作用效果，用药形式为口服，较静脉用药更便捷，并发症少。同时由于其高选择性的作用机制，在最大治疗剂量时仍能耐受良好。研究还发现在增殖活性高的乳腺癌中TP的活性较高。可见希罗达在肿瘤尤其是乳腺癌治疗中具有明显优势。

FDA批准希罗达用于进展期乳腺癌的化疗，包括一些对蒽环类或紫杉醇类药物耐药的病例。对于经典方案治疗耐药的转移性乳腺癌患者，希罗达单药治疗有效率可达30%，中位缓解时间6.9个月，疾病进展时间4.2个月，平均生存时间为11.5个月。管忠震等报道在中国进行的希罗达对晚期乳腺癌二线治疗的结果，有效率为37.31%，其中CR为5.97%。由于希罗达对晚期乳腺癌患者单药治疗有效率高，安全性好，骨髓抑制发生率低［9］，加之另有研究发现许多化疗药物包括诺维本，紫杉醇，健择，以及环磷酰胺等使肿瘤细胞中TP活性上调，且随剂量增加和时间延长而增强，有潜在协同作用［10］。

本文的结果显示，诺维本联合希罗达方案治疗复发转移性乳腺癌有效率(CR+PR)53.12%，中位生存时间为15.1个月，最长存活31.6个月，1年生存率为78.13%(25/32)。有效率明显高于文献报道的希罗达单药治疗复发转移乳腺癌的疗效。可见与单用希罗达相比，希罗达联合诺维本可明显提高有效率，在治疗剂量内安全性好，对于蒽环类耐药的乳腺癌有效。副作用主要为手足综合征，胃肠道反应，骨髓抑制等，脱发少见，一般程度轻，可耐受。

总之，临床上诺维本联合希罗达是治疗复发转移性乳腺癌患者的有效疗法，具有疗效稳定，不良反应小的特点，值得进一步临床推广。

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