依达拉奉对腔隙梗死的短期影响

杨志勇,许 静

急性缺血性卒中发生后的早期快速干预能减轻缺血性脑损害,并有利于卒中患者的功能康复。虽然组织型纤溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator,t-PA)溶栓用于急性缺血性卒中的治疗,但严格的时间窗、潜在的出血危险及昂贵的价格,限制了其普遍应用,即使在美国,也仅有不到 5%的缺血性卒中患者能及时接受溶栓治疗[1]。因此需要探索更广泛的治疗途径。

以往的研究提示在完全缺血核心的周围区域,可能因血流相对减少而存在有部分活性的神经元,即所谓的缺血半暗带,如果药物及时到达缺血半暗带能够预防梗死的进展[2]。针对这一发病机制,急性缺血性卒中的药物治疗可简单分为抗血栓药物包括溶栓剂、抗凝剂、抗血小板药物和神经保护药物如自由基清除剂,其中最广泛应用的是依达拉奉。在动物模型和临床试验中发现[3-4],依达拉奉通过抑制神经细胞死亡及减轻再灌注损伤而具有神经保护作用,并可能延长脑梗死的治疗时间窗,很有希望在将来与其他药物联合应用,为卒中有效的治疗提供新的途径。本研究调查依达拉奉对腔隙梗死患者的短期疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准:(1)腔隙梗死症状出现在24h内;(2)表现出腔隙综合征的各项症状,包括面部和上下肢出现运动或感觉障碍及构音/吞咽困难者;(3)年龄 ＞20岁。排除标准包括:(1)肾功能不全,血清肌酐 ＞1.5mg/dl;(2)心源性脑栓塞;(3)颅内出血;(4)TIA或腔隙综合征迅速自行缓解。(5)意识障碍;(6)失语、凝视障碍/共济失调,提示大脑皮质或小脑损害。

1.2 研究对象 选取 2007年 12月—2010年 1月连续收治的155例腔隙梗死患者。腔隙梗死的诊断根据 TOAST系统[5],所有患者在住院时均接受脑 CT检查以排除脑出血,并于入院后 24h内进行 MRI检查以明确腔隙梗死的病灶。有常规临床腔隙综合征表现之一且 CT结果阴性或 MRI显示在皮质下或脑干部位的梗死病灶直径≤2.0cm作为腔隙梗死的诊断标准。其中男 98例,女 57例,年龄 36～86岁,平均年龄 (67.4±13.0)岁,均为首次发生卒中,且在症状出现的 24h之内入院接受治疗。所有患者均未接受 t-PA溶栓治疗和血管内介入干预性治疗。

1.3 分组方法 155名腔隙梗死患者分为依达拉奉组和常规治疗组。依达拉奉组 85例中,男 57例,女 28例,年龄 38～86岁,平均年龄 (69.6±10.8)岁;常规治疗组 70例中,男41例,女 29例,年龄 36～84岁,平均 (67.3±11.3)岁。两组性别、年龄之间无明显差异 (见表1)。

1.4 治疗方案 所有患者均接受常规剂量的奥扎格雷钠、阿加曲班或降纤酶静脉滴注并同时口服抗血小板药物等常规治疗。卒中的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病等,均被进行相应处理。依达拉奉组患者在常规治疗基础上,加用依达拉奉 30mg溶于 100m l0.9%氯化钠溶液,≥30min输注完毕,12h后重复应用,疗程 4～14d,平均 (9.66±2.9)d。

1.5 评估标准 所有患者在入院时接受美国国立卫生院卒中量表[6](national institute of health stroke scale,NIHSS)评分,计算每一项症状 NIHSS评分的变化,在出院时 NIHSS0被定义为症状治愈,NIHSS评分≥1被定义为不完全恢复。NIHSS评分共有 11大项,评分 0～42分。

1.6 统计学方法 分析软件用 SPSS13.0,计数资料采用 χ2检验,以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组 NIHSS评分的比较 依达拉奉组和常规治疗组患者均表现出各种腔隙综合征的主要症状,表现在面瘫、上下肢运动能力、感觉和构音障碍等方面一项或多项异常。治疗后,两组内各项腔隙梗死症状的 NIHSS评分均减少,差异均有统计学意义 (P＜0.01,见表2)。

2.2 NIHSS0患者数量的比较 治疗后,腔隙症状NIHSS评分为 0,提示功能的完全恢复,NIHSS0患者的数量在治疗前后比较显示依达拉奉组和常规治疗组之间无明显差异 (P＞0.05,见表3)。

表1 两组患者一般情况比较Table1 Comparison of general situations between two groups

表2 依达拉奉组和常规治疗组 NIHSS评分的减少 (±s)Table2 Comparison ofNIHSSscore between two groups

表2 依达拉奉组和常规治疗组 NIHSS评分的减少 (±s)Table2 Comparison ofNIHSSscore between two groups

注:NIHSS为美国国立卫生院卒中量表

NIHSS评分 依达拉奉组NIHSS评分减少 P值常规治疗组NIHSS评分减少 P值面瘫 0.38±0.53 ＜0.01 0.27±0.45 ＜0.01上肢运动 1.51±0.75 ＜0.01 1.10±0.71 ＜0.01下肢运动 1.59±0.85 ＜0.01 1.31±0.71 ＜0.01感觉 0.19±0.39 ＜0.01 0.09±0.28 ＜0.05构音障碍 0.16±0.37 ＜0.01 0.16±0.37 ＜0.01 NIHSS总分 3.82±1.54 ＜0.01 2.93±1.20 ＜0.01

表3 依达拉奉组和常规治疗组NIHSS0的数量 〔n(%)〕Table3 The number of NIHSS0 in two groups

2.3 两组之间 NIHSS评分减少的比较 对常规治疗组和依达拉奉组之间 NIHSS评分减少进行分析,显示在感觉、上肢运动能力的恢复方面,依达拉奉组有明显优势 (P＜0.05,见表4)。

表4 依达拉奉组和常规治疗组治疗后 NIHSS评分变化Table4 Comparison of NIHSSscore between two groupsafter treatment

3 讨论

有研究显示依达拉奉在急性缺血性卒中治疗中的有效性,包括腔隙梗死和脑栓塞等[3,7-8]。本研究显示无论是依达拉奉还是常规的抗血小板治疗,均能够改善急性腔隙梗死患者的临床症状,尤其是运动性功能的恢复方面,包括面瘫、构音障碍和上、下肢瘫痪。虽然运动障碍对卒中患者的日常生活和工作能力影响超过其他方面的神经功能缺损如感觉、构音障碍和其他神经功能缺损,但后者也影响卒中患者的生活质量,我们的研究结果显示依达拉奉对感觉异常和上肢运动功能恢复方面比常规的抗血小板治疗有更明显的优势。虽然在入院时和出院时,两组之间在 NIHSS0的数量比较没有显著的差别。

依达拉奉通过清除自由基,抑制脂质过氧化;通过抑制氧化剂损害脑血管内皮细胞和脑细胞,具有神经保护效应。在体外实验,药理学研究显示依达拉奉抑制血管内皮细胞损害[9];在体内实验中,脑缺血动物模型 (大鼠)静脉应用依达拉奉抑制脑水肿,预防梗死扩展,改善神经病学症状且减轻迟发的神经元死亡[10]。

在脑梗死时自由基清除剂的神经保护机制可能如下[11]:在脑梗死时氧自由基是导致神经元损害有重要因素。腔隙梗死主要由于是脑动脉深穿支的阻塞,病灶主要分布于脑白质,此处有大量髓鞘和少突胶质细胞的存在,其中富含脂质和铁离子等,尤其易产生大量的氧自由基。依达拉奉是小分子量的自由基清除剂,血脑屏障通过率估计在 60%左右[12],静脉应用后可以清除脑内过多的具有细胞毒性的羟自由基和脂质过氧化物,因此降低缺血性半暗带羟自由基水平的增加,导致神经元损害程度的减少。其次,通过抑制脂质过氧化和氧化性 DNA损害介导抗氧化效应,因而具有神经保护作用。其他机制包括通过抑制小胶质细胞活性和抑制过亚硝酸盐类产生,减少一氧化氮合成酶活性,达到抗炎效应;通过抑制 Fas/FasL信号通路基因表达和通过 Bax/Bcl-2依赖的抗凋亡机制使神经元免于凋亡,以保护缺血神经元[11]。另外,在动物模型和急性脑缺血患者,依达拉奉抑制缺氧/缺血条件下的脑水肿,这可能归功于依达拉奉抑制星形胶质细胞血管内皮生长因子的表达[13]。

经验性治疗的证据提示奥扎格雷在非栓塞性缺血性卒中治疗方面至少和依达拉奉一样有效[14-15]。但我们的研究显示依达拉奉比单独应用抗凝和抗血小板治疗有更佳的结果。尤其是在感觉异常和上肢功能恢复方面。在所有腔隙综合征的症状亚组,依达拉奉均显示可量化的改善效应。

依达拉奉不影响血液凝固性、血小板聚集、纤溶或出血时间,没有出血的额外风险。因此在与纤溶制剂和抗血小板制剂联合治疗时,通过清除再灌注损害相关的自由基,导致治疗时间窗的延长。

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