螺内酯联合依那普利治疗早期糖尿病肾病的疗效观察

陈红梅，蒋 霞

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（DM）常见的慢性微血管并发症，最终导致肾功能衰竭。近年来认为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在DN发生发展中起重要作用，抑制AngⅡ产生并干扰其作用是DN治疗的关键[1]。但临床应用中发现在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗中，血浆醛固酮水平短期下降，长期治疗后可增高的现象，即“醛固酮逃逸”，越来越多的临床证据发现“醛固酮逃逸现象”的发生导致ACEI或ARB靶器官保护效应逐渐消失[2，3]。因此，在ACEI或ARB应用基础上，联用醛固酮受体拮抗剂，通过多靶点抑制RASS系统的作用或许是更好的治疗糖尿病肾病的方案。为此笔者拟联合应用血管紧张素转化酶抑制剂依那普利和小剂量醛固酮拮抗剂螺内酯治疗早期糖尿病肾病，观察其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 60例均为2006-04～2007-12在笔者所在医院住院和定期门诊随访的2型糖尿病患者，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，均为早期DN患者（24 h尿微量白蛋白排泄率为20～200 μg/min）。 男38例，女22例；年龄37～79岁；病程2～13年，平均9.4年；患者均无临床DN表现，且除外急慢性肾炎、糖尿病急性并发症、尿路感染、心衰及原发性高血压、肿瘤、剧烈运动、药物等引起的尿蛋白增多；血管超声无肾动脉狭窄；既往未使用ACEI或ARB。随机分为依那普利（A）组30例和联合治疗（B）组30例。两组一般资料无显著性差异（表1）。

1.2 治疗方法 两组患者均接受糖尿病饮食，并予胰岛素

控制血糖（FBG≤7.0 mmol/L、2HPG≤10.0 mmol/L）以下，血压控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，A组30例予依那普利10 mg，1次/d。B组30例依那普利10 mg，1次/d，同时服螺内酯20m g，1次/d。两组疗程均为6个月。

1.3 观察指标与检测方法 检测治疗前、后两组血压、血K+、FBG、2HPG、HbA1c、UAER、AngII、Ald、Cr、BUN。AngⅡ、Ald用放射免疫法，HbA1c用乳胶颗粒增强免疫比浊法，UAER用免疫透射比浊法， 血K+、FBG、2HPG、Alb、Cr、BUN采用全自动生化分析仪测定。血压测定患者均需排空膀胱，安静休息15 min，用标准袖带式血压计测量右臂坐位血压。1.4 统计方法 治疗前后数据求出±s，数据差别的显著性用t检验，组间差异的显著性用t检验。

2 结 果

2.1 治疗前后两组各项生化检查结果 治疗6个月后两组患者的UAER均显著性下降（P<0.01），但B组优于A组（P<0.01）； 两组治疗前后血压、 血K+、 血糖、HbA1c、Cr、BUN、BMI、Alb均无统计学差异（P>0.05），但依那普利组治疗6个月后血浆AngⅡ、Ald较1月后明显升高，与治疗1月后相比有显著性差异（P<0.05、P<0.01）；治疗6个月后联合治疗组血浆AngⅡ、Ald较治疗1个月后比较近一步降低（P<0.01）。见表1、2。

2.2 不良反应 两组均有1例出现咳嗽，但均未退出观察，两组均未出现低钠、男性乳房发育等不良反应。

3 讨 论

临床已证实血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）能有效降低糖尿病肾病患者的尿白蛋白。依那普利是一种ACEI制剂，能阻断肾内血管紧张素Ⅱ的形成，扩张肾小球出球小动脉从而降低肾小球毛细血管压，缓解早期DN的高滤过状态，减少蛋白滤出，能增加肾小球基底膜 （GBM）硫酸肝素样物的合成，而避免早期DN GBM的电荷屏障受损所致通透性增高，从而减少蛋白的滤出，同时能使肾内血管紧张素Ⅱ减少，阻滞系膜细胞和内皮细胞增生，减少肾小球细胞外基质的积聚，防止肾小球基底膜的增厚。本文结果也证实依那普利的上述作用可以减少DN患者近期尿白蛋白的排泄量，对微量白蛋白尿疗效显著。

表1 治疗前后两组DN患者血糖、血压、体重指数、血钾（±s）

表1 治疗前后两组DN患者血糖、血压、体重指数、血钾（±s）

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表2 治疗前后两组DN患者Alb、AngⅡ、Ald、Cr、BUN、UAER（±s）

表2 治疗前后两组DN患者Alb、AngⅡ、Ald、Cr、BUN、UAER（±s）

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醛固酮作为血管紧张素的重要下游因子，介导了血管紧张素Ⅱ的部分靶器官损伤作用，还单独作用直接参与了内皮功能失调、进展性炎症和纤维化、蛋白尿形成等靶器官损伤的发生及进展[4]。故阻断醛固酮的生物学效应可使肾疾病患者获得有益的器官保护作用。应用大剂量ACEI或/和ARB并不能完全抑制肾素-血管紧张素-醛固 （RASS）；且应用ACEI或/和ARB一段时间后，有高达40%的患者出现醛固酮逃逸[5]。笔者研究发现应用依那普利治疗早期DN患者1个月后血浆AngⅡ和Ald显著降低，但6个月后却明显上升，即出现Ald逃逸。与赵新和等[6]报道一致。因此联合应用血管紧张素转化酶抑制剂和醛固酮拮抗剂螺内酯治疗早期糖尿病肾病，能多靶位抑制RASS系统的作用可能达到更好的疗效。结果显示：对于早期DN，用小剂量螺内酯联合依那普利或单用依那普利治疗后，UAER均下降（P＜0.01），1个月后两组比较无显著性差异，可治疗6个月后联合治疗组UAER下降更显著，两组比较有显著性差异（P＜0.01）。此结果表明螺内酯联合依那普利治疗早期糖尿病肾病疗效更佳，表明两者起着协同作用。与王碧飞等[7]报道的相似。加用螺内酯更有效的原因主要在于更彻底地抑制了血浆醛固酮水平，避免了治疗中的醛固酮逃逸现象，这也是两药合用疗效优越的机制。传统观念认为螺内酯（安体舒通）是一种利尿剂，而在慢性肾功能不全患者，其利尿作用微弱，用于肾功能不全患者还出现高钾血症、肾功能恶化等并发症，此为联合用药的一个顾虑。但笔者观察，用药后血钾略升高，但和单药组比较无显著性差异，可能与选择的均为肾功能正常患者有关，其它如男性乳房发育、性功能减退等不良反应并未观察到。小剂量安体舒通治疗6个月后患者肾功能无变化，不排除其通过降低蛋白尿而延缓了肾功能不全的进展。另患者治疗前后血压变化无显著性差异，表明安体舒通降蛋白的作用不依赖于血压的降低。此外联合治疗前后血糖无显著差异性变化，小剂量安体舒通对血糖无明显影响。

本文结果证实小剂量螺内酯和依那普利联用治疗血糖、血压控制良好的早期糖尿病肾病患者较单用依那普利更能显著地降低尿白蛋白，且安全，同时也提示在使用ACEI长期治疗中可加用小剂量醛固酮受体拮抗剂，从而抑制醛固酮逃逸现象的发生。

[1]文 晖，林 善.血管紧张素转化酶抑制剂缬沙坦对糖尿病大鼠肾脏的保护作用[J].中华内科杂志，1999，38（3）：157.

[2]Lakkis J，Lu WX，Weir MR.RASS escape:a renal clinical entity that may be important in the progression of cardiovascular and renal disease[J].Curr Hypertens Rep，2003，5(5):408.

[3]Sato A，Hayes K，Naruse M，et al.Effectiveness of aldosterone blockade in patient with diabetic nephropathy[J].Hypertension，2003，41(1)：64.

[4]Struthers AD，MacDonald TM.Review of aldosterone and angiotension II inducedtarget organ damage and prevention[J].Cardiovascular Research，2004，61(4):663.

[5]Schjoedt KJ，Andersen S，Rossing P，et al.Aldosterone escape during angiotensin II receptor blockade in diabetic nephropathy is associated with enhanced decline in GFR[J].Diabetologia，2004，47(11):1936-1939.

[6]赵新和，薛成爱，薛秀美，等.糖尿病肾病依那普利、洛丁新治疗后血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平变化及与ACE基因多态性的相关性研究.中华现代内科杂志.2006，3(3):318.

[7]王碧飞，孙 辽，刘恩波，等.小剂量螺内酯治疗糖尿病肾病的前后对照研究.临床和实验医学杂志，2006，5(7):865-867.