2，3，7，8-四氯二苯并-对-二噁英对鱼类生长的影响及投喂调控

许友卿 李太元 丁兆坤 吴卫君

二噁英(Dioxin)是广泛分布的持久性有机污染物，能使生物体突变、致畸、致癌等。环境中二噁英的来源主要有:①含氯垃圾焚烧及处理;②含氯化工产品如煤、汽油及芳烃类化合物的生产和燃烧;③除草剂和杀虫剂等农药的降解过程（林海鹏，2009）。目前发现二噁英有209种同分异构体，它们的结构和性质相似，分为两大类：多氯二苯并二噁英（Polychlorinated Dibenzo-p-dioxin,简称 PCDD，复数表示为 PCDDs）和多氯二苯并呋喃（Polychlorinated Dibenzo-p-furan,简称 PCDF,复数为 PCDFs）（杨永滨，2006）。由于氯原子取代数目和位置不同，导致各二噁英毒性差异很大。其中 2，3，7，8-四氯二苯并-对-二噁英 (2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin,2，3，7，8-TCDD，TCDD)的毒性最强，被称为“地球上毒性最强的毒物”，其毒性相当于氰化钾(KCN)的1 000倍、氰化钠的130倍、砒霜的900倍、马钱子碱的500倍以上，比黄曲霉素高10倍，比3，4-苯并芘、多氯联苯和亚硝铵还要高数倍(王爱香，2006)。TCDD具有极强的急性毒性，机体接触少量就会有明显的中毒反应。因此，国际癌症研究署 (IARC)将TCDD列为一级致癌物 (Abad E，2000)。

TCDD是脂溶性物质，可通过食物链富集并进入鱼、人和其他动物体，在脂肪中累积，半衰期达7.1年，对机体造成严重的威胁。食物链中TCDD的生物富集对自然环境（例如对海水污染）也潜在严重的威胁（Michael S,2009）。因此引起了全人类的极大关注，成为目前世界环境研究的重点之一。

本文主要综述TCDD对鱼类生长发育的影响及其机理，同时提出预防TCDD对鱼类影响的一些措施。目的是为了更好的研究TCDD对水环境、鱼类和其他水生生物的影响、机制和预防，为控制TCDD对水环境污染、保护鱼类和其他水生生物提供参考。

1 TCDD对鱼类生长的影响

生活在水环境的鱼类一方面要摄食，另一方面要不断通过鳃进行气体交换，可能摄入污染了TCDD的食物或接触污染TCDD的水环境,毒物很容易通过消化道和鳃丝进入血液。陈进东等（2009）研究发现，斑马鱼（Danio rerio）在TCDD水浴染毒48 h后,其鳃中的7-甲氧基-3-异吩唑酮-脱甲基酶(methoxyresorufin-O-demethylase,MROD)的活力随着水环境中毒物含量的递增呈现明显的剂量-效应关系,各染毒剂量组与对照组比较,差异显著(P＜0.01）。

宋士波等（2005）利用同位素示踪把标记的TCDD溶解于丙酮/植物油中，对鲤鱼(Cyprinus carpio)进行腹腔注射，1、2、4、8、12 d 后取样检测，发现鱼肝和胆汁内的放射性活度同步变化，都是于第8 d达到峰值后下降，暴露4 d后，TCDD在鱼体各组织器官分布量的顺序为：脂肪＞肝脏 ＞消化管 ＞性腺 ＞肾脏 ＞脾脏 ＞皮肤＞鳃＞肌肉＞脑＞血液，分布总量最多的是鱼体脂肪、肝脏、消化管、性腺和肌肉。

通常，TCDD是在肝中进行生物转化，所以肝是TCDD的主要储存部位和靶器官。在TCDD诱导下，鱼类及其他动物肝均会出现不同程度的组织病理学改变。用肉眼可以观察到TCDD导致肝脏表面出现一个或多个苍白区域，肝肿大且表面结节、脂肪肝、肝萎缩等。在光镜下观察，正常肝脏是由肝索及肝血窦组成的清晰网状结构，但是经过TCDD染毒的肝脏网状结构被破坏。在电镜下观察，发现TCDD染毒的肝细胞的大部分细胞器都受到不同程度的影响，如细胞核变为不规则状，核结构呈现核浓缩，甚至出现多核细胞现象，然而它不是真正的多倍体细胞，而是几个细胞融合的结果。线粒体的形状改变，数目减少，嵴变形等。内质网排列混乱，其表面核糖体脱落，粗面内质网减少，而滑面内质网则增多。其他细胞器也会发生相应改变（董丽，2005）。

鱼类心血管系统尤其是胚胎心脏对TCDD高度敏感，受TCDD影响严重。董武等（2002）采用形态学、组织学观察法及细胞色素P4501A(CYP1A)抗体染色法，研究TCDD对斑马鱼胚胎的影响，发现0.1 μg/l浓度的TCDD对斑马鱼胚胎的影响不明显，但是当用0.3～10 μg/l浓度的TCDD染毒斑马鱼胚胎时，首先观察到后主静脉的血流减缓与停滞，同时还有心囊、卵黄囊、头部、躯体等不同程度水肿以及头部畸形。于染毒 180 h 后 ， 对 照 组 、0.1、0.3、0.1 μg/l 和 10 μg/l TCDD染毒组的死亡率分别是0、5%、60.2%、61.8%、100%。用CYP1A抗体染色试验，发现对照组无阳性反应，而染毒组在血管上皮看到极强的阳性反应。试验表明，TCDD对斑马鱼胚胎的循环系统有极强的损坏作用（靳洪涛，2008）。

对中脑染色观察发现，TCDD染毒可以显著升高背侧中脑视顶盖核固缩细胞的死亡率，这些核固缩细胞的超微结构表现出凋亡特征，如核固缩和核分裂（靳洪涛，2008）。TCDD诱导的中脑细胞凋亡继发于中脑循环障碍。局部循环障碍与AHR的激活诱导CYP1A和氧化应激反应相关。同时也证明了血管内皮细胞是TCDD引起中脑循环障碍和凋亡的靶部位，且不同部位和不同浓度TCDD的作用机制不同。

TCDD染毒可引起斑马鱼仔鱼脑部神经元显著缺失。在此过程中TCDD首先对头部细胞凋亡产生强烈抑制，至受精58 h后细胞凋亡才开始有所增加，受精80～100 h后，TCDD染毒组细胞凋亡更为严重（靳洪涛，2008）。最初TCDD对细胞凋亡的强烈抑制，可能阻碍正常神经组织通过凋亡进行重建(remastering)，使大脑失去功能，导致后期凋亡增加。

TCDD对鱼类生殖系统的发育和正常生殖功能影响明显，不但直接对接触者产生作用，而且对其后代产生影响（赵力军，2007）。TCDD是生殖毒物和内分泌干扰物，它对斑马鱼血清雌二醇浓度和卵泡发育影响很大。

鱼类受精卵对TCDD非常敏感，因而受TCDD影响严重。稀有鮈鲫（Gobiocypris rarus）的受精卵暴露在TCDD50 pg/ml浓度时，卵黄囊前端出现水肿，部分肝细胞的细胞核偏离中心，胞内大部分线粒体的嵴脱落崩解，内质网断裂片段化，细胞内产生大量小脂滴；当受精卵暴露在TCDD90 pg/ml的浓度时，卵黄囊前端的水肿破裂，部分肝细胞的细胞核偏离中心，核膜破裂，核固缩变形，细胞内的线粒体等大多数细胞器丢失，整个细胞几乎被一个大的脂滴所占据，推测脂滴可能是TCDD影响细胞脂代谢的结果，而细胞核变化可能与TCDD的致癌作用相关（袁秀平，1999）。

TCDD可导致成鱼的脂质过氧化。刘连平（2008）等曾经将150尾斑马鱼分成5组（包括四个梯度TCDD染毒组和一个对照组）进行染毒试验。水质接触染毒5 d后，引起受试斑马鱼肝脏脂质过氧化产物——丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量增加，使超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽转移酶（g1utathion transferase，GST）活力下降，各指标都表明，TCDD导致斑马鱼脂质过氧化作用，产生过多氧自由基攻击机体而造成相应的细胞毒性效应和损伤(刘连平,2008)。

2 TCDD影响鱼类生长的机理

TCDD发挥毒作用并非由于TCDD直接与机体蛋白质、核酸等形成加合物或直接引起脂质过氧化，而是TCDD与芳香烃受体 (aryl hydrocarbon receptor，AHR)结合后诱导相应基因的表达，改变酶活性和蛋白质，在参与体内生物氧化反应中，产生活性氧的机会增加，导致氧化应激等一系列反应。其中TCDD及其同系物与AHR受体的结合是特异性的。和其他在细胞中作为第二信使的激素一样，TCDD的作用也包括三个步骤：①信号识别；②信号转换；③应答反应。信号识别包括TCDD或相关化合物与AHR受体结合。这个反应具有高度特异性，除了需要侧链卤代和极性外，还需要平面性和堆积作用。AHR与TCDD结合的配体亚基不是一段单独的肽，而是一个复杂多聚体(张志仁，2000）。

AHR是一分子质量相对高的蛋白质聚合物，分子量为270 kD左右，细胞质中的AHR为四聚体，含两个分子量为90 kD的热休克蛋白（HSP90）、一个配体结合亚基和一分子p50（杨永滨，2006）。AHR对激活靶基因的转录具有重要意义，因此又称为转录因子。AHR的配体结合亚基上有一个复杂的转录活化区域，该区域由3个功能不同的亚区域组成：一是富含P/S/T的亚区域，该部位可提高转录活性；二是富含Q的亚区域，是激活转录的关键部位；三是Acidic亚区域，它本身不能激活转录。研究表明，AHR的第666～688个氨基酸序列是活化转录的功能部位，进一步的研究显示，第678位的白氨酸（leu 678）是AHR的活化部位，可能是配体的结合部位（杨永滨，2006）。当二噁英类外来物或内源性配基与AHR结合后，AHR的两个HSP90蛋白和一分子p50即脱离，受体被激活，随后配体-受体复合物由细胞浆转入细胞核。Sadek C M.等（1994）研究发现，将配体结合亚基转运到细胞核内还需要一种叫芳香烃受体核转运蛋白（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocating protein,ARNT）参与。细胞核中的ARNT与AHR结合成二聚异构体AHR/ARNT复合物。ARNT与AHR结合部位是AHR的螺旋-环-螺旋基序区域（分子量为87 kD），该区域和ARNT的一个螺旋-环-螺旋以二聚异构体形式结合（Henry E C,2006）。ARNT使配体-受体复合物二聚体化，变成与DNA结合形式。该复合物再与二噁英反应基因上游部位的AHR反应元件（aromatic hydrocarbon response elements,AHREs）结合。激活转录过程不仅需要配体结合、多聚体分离、转运至细胞核和二聚体化，还需要激活异二聚体。用RNA酶处理配体-受体复合物将抑制其DNA结合能力，表明RNA参与其中。DNA结合形成时还需要磷酸化过程。磷酸化酶处理可抑制DNA结合，而蛋白激酶C可促进DNA结合，表明丝氨酸/苏氨酸磷酸化作用在受体激活变为DNA结合形式过程中非常重要。激活的二聚异构体结合到作为转录增强子的DNA特异位点并诱发细胞内的信号传导，引起相关基因如细胞色素P450（如 CYP1A1,CYP1A2） 的转录 (杨小芳，2000）。DNA上的二噁英应答增强子（二噁英应答元件，dioxin responsive enhancer,DRE）位于特定转录基因5'末端前（Harper）。DRE的核苷酸序列具有高度保守性，在不同动物种属DNA序列相似，核心序列为5'-T/GNGCGTGA/CG/CA-3'（Denison;Santostefano）。核心序列的几个核苷酸对于结合作用是必须的。突变分析表明，如果将这些碱基去除，则不能完成结合。构建报告基因研究表明，DRE调控CYP1A1表达。DRE重复序列比单个DRE更能促进转录进行。调控区域内也有抑制区，可能抑制受体活性（张志仁，2000）。

在不同生物体，虽然AHR的含量各异，但是大多数组织均存在AHR。而且AHR与二噁英类物质结合的亲和力在鱼类、人和其他许多动物是相似的（杨永滨，2006）。在一个机体内，AHR可以是一或数种，大西洋鲑（Salmo salar）有四种AHRⅡ。鲑科（Salmo salar）鱼类对TCDD的高度敏感性可能是由于其具有多种功能性AHR基因（Hansson M C,2008）。二噁英诱导的基因多达6个或更多，即2个P450基因-CYP1A1、CYP1A2及4个非P450基因（NQO1、Aldh3a1、Vgtab、Gstal）。目前研究最为广泛的是CYP1A1、CYP1A2基因，发现在CYP1A1转录起始点上游有3个二噁英反应元件。斑马鱼常被用于混和化学物污染的检测,其CYP1A并未分化。目前对鱼CYP1A的研究主要局限于通过检测肝7-乙氧基-3-异吩唑酮-脱乙基酶（ethoxyresorufin-O-deethylase，EROD）而间接判断 CYP1A的变化,其理论依据是哺乳动物CYP1A1可特异性地调控EROD酶活力,而哺乳动物CYP1A2可特异性地调控7-甲氧基-3-异吩唑酮-脱甲基酶（methoxyresorufin-O-demethylase,MROD）活力（谢英明，2009）。陈进东等（2008）首次利用TCDD对斑马鱼进行染毒,分析它们对斑马鱼肝脏和鳃MROD酶活力及CYP1A的影响。结果发现，TCDD对斑马鱼肝脏MROD活力的诱导非常强烈,其中最高剂量组比对照组增加了60.8倍,首次证实了斑马鱼肝脏内MROD酶可经TCDD诱导后特异性表达,并呈现明显的剂量-效应关系。

TCDD引起下颌发育短小是AHR2介导的sonic hedgehog(shh)基因表达的降低及欠缺所致。Dong等（2005）证实，斑马鱼下颌发育短小与sonic hedgehog(shh)基因表达相关。Teraoka等（2002）发现，TCDD 染毒加强了斑马鱼AHR2 mRNA的表达,而且TCDD染毒引起的shh下调依赖于AHR2受体。失去shh信号的突变体，表现出类似于TCDD诱导的下颌发育迟缓。进一步的机制研究表明，TCDD可引起细胞增殖的显著降低，却不引起下颌部细胞凋亡的显著增加。但是TCDD并未引起shh的受体patched1(ptc1)表达明显下调，而shh抑制剂环王巴明(eyelopamine)处理组，ptc 1在神经元组织和下颌的表达明显减少。同时，与TCDD不同，shh抑制剂可同时降低细胞增殖和增加凋亡（董武，2005）。由此推论，TCDD引起斑马鱼下颌发育短小不仅因为影响shh表达，还可能影响其他基因。Gooseeoid(GSC)基因在鼠、斑马鱼和人类中高度保守，该基因的缺失或突变可以导致颅面部的多种畸形，研究发现，染毒斑马鱼胚胎60 hpf(受精后60 h)GSC 基因表达量显著减少（虞佩,2007）。Tisha（2008）研究表明，TCDD对斑马鱼卵巢毒性影响以及其诱导内分泌的紊乱可作为TCDD在鱼类生殖方面一种机制的说明。

DNA转录后的mRNA即进入细胞质结合于核糖体开始蛋白质的翻译。翻译产物CYP1A1和CYP1A2活性的提高可以增加电子传递到氧分子导致形成活性氧的机会，引起氧化应激反应。氧化应激是指破坏了强氧化剂和抗氧化剂之间的平衡导致的潜在伤害，这种伤害是指当氧自由基的产生超过机体抗氧化防御清除能力或机体防御体系受损而不能发挥正常功能时导致的细胞毒性效应。细胞损伤的主要原因是氧化剂与抗氧化剂之间的平衡遭受破坏，先是直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡、组织损伤、疾病发生（刘连平,2008）。经不同途径进入机体内的TCDD一方面可以被细胞色素P450代谢成易氧化还原的酚类或者醌类物质，在有氧的条件下，代谢物质在氧化还原的过程中不断产生氧自由基；另一方面是细胞色素P450在代谢TCDD时直接生成氧自由基。有实验表明，TCDD染毒后SD大鼠血、尿、肝、脑、睾丸及附睾等组织中脂质过氧化物MDA含量明显增加，抗氧化酶SOD、GSH-Px等活力下降(刘连平,2008)。

AHR介导特异基因表达是TCDD毒性作用最主要也是最基本的作用机理。其作用过程可包括为以下几个过程：①TCDD进入细胞；②TCDD与AHR结合；③配体-受体复合物转运至细胞核；④配体-受体复合物与DNA识别位点结合；⑤特异基因的转录及翻译；⑥表达蛋白与发挥作用。

TCDD可以通过其他途径产生毒性作用。TCDD可通过降低促性腺激素的反应和减少雌激素的合成抑制卵泡成熟，干扰雌激素调节信号转导也可能是TCDD影响卵泡发育的一个原因。TCDD可通过干扰各种信号通路来改变卵巢功能，如糖代谢、脂代谢，并调节转录。然而，TCDD扰乱鱼卵泡发育和繁殖的机制尚待进一步研究(Tisha,2008)。对受精24 h后的斑马鱼胚胎进行染毒试验发现，下颌短小程度和TCDD的浓度相关，与对照组差异显著（P＜0.05）。形态发育基因Sonic hedgehog(shh）在下颌原基表达的程度与TCDD的染毒浓度相关，染毒浓度越高，shh表达的程度越小。可见，shh对下颌的生长发育起重要作用，TCDD引起下颌短小与shh表达量减少相关（董武，2005）。

3 给鱼投喂无污染、添加微量营养素或其他物质的饲料

给鱼投喂含植物油和添加VA、VE等微量营养素的饲料，可减少TCDD的污染，增强抗病力，促进生长发育。Tisha等（2008）发现，用菜油代替鱼油大大减少了TCDD在鱼体的积累及危害。机体VA、VE具有维持正常视觉、上皮细胞分化、胚胎发育、抗氧化、抗肿瘤及免疫等功能。但是，TCDD能阻碍VA在肝脏内的储存,促进其排泄,导致血清中的VA明显降低。TCDD也可降低机体血清VE的水平（赵力军等，2007）。因此，适当补充被TCDD损耗的微量营养素是有益的。此外，Huang等（2007）报道，环加氧酶COX2对发育斑马鱼的心脏畸形有抑制作用。Chao（2009）的实验证明，氯化镉抑制人类肝癌细胞的TCDD AHR激活，而且效果明显。刘燕群等（2008）发现，茶多酚在一定程度上缓解TCDD所致的肝损伤，其机制可能与抗氧化功能有关。氯化镉和茶多酚等也可用于保护鱼类试验。

通过投喂无TCDD或添加微量营养素或其他物质的饲料，可以在一定程度上保护鱼类，但是不能根本消除TCDD对鱼类的影响。修复被TCDD污染的水体，净化鱼类生活环境，也是预防TCDD对鱼类生长影响的措施之一。从根本上说，要预防TCDD对鱼类和其他水生生物的影响，必须大力进行环保宣传，加强全民的环保意识，自觉地保护环境，采取积极的措施控制污染源，减少、防止TCDD等二噁英的排放。

4 结语

综上所述，TCDD对鱼类、人和其他动物体的危害严重，TCDD产生毒性的机理种种，但是，AHR介导特异基因表达是TCDD毒性作用最主要也是最基本的作用机理。为了预防TCDD的危害，必须继续深入研究TCDD的毒性作用及其机制，同时积极减少、防止TCDD的产生和对养殖的污染。

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