子宫肌瘤发病易感基因与肾虚证相关性探讨*

谭 蕾 张婷婷 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院妇科(上海 200437)

子宫肌瘤是一种育龄期妇女的慢性病及常见病,发病受多种因素影响,除了激素刺激,为了更好的预防治疗,对个体体质的差异性或者对疾病的易感性逐渐受到更多的关注。本文从防治疾病的目的出发,探讨肌瘤发病的易感基因与中医学中的肾虚证是否相关。

1 子宫肌瘤易感基因研究进展 肿瘤遗传易感性最明显的特征是家族史,肿瘤是一种常见病,所以肿瘤的家族聚集有可能是偶然现象,但随着家族中肿瘤患者增加和发病年龄年轻化,易感性强度随之增加。子宫肌瘤属妇科良性肿瘤,其发病也有家族聚集现象。在家系调查中发现,子宫肌瘤患者的亲代患子宫肌瘤的发生率约占 24.7%,高于正常人群的 2.2倍。美国流行病学调查结果显示,母系家族有妇科肿瘤病史者可增加发生子宫肌瘤的危险,母系家族有妇科肿瘤病史与子宫肌瘤的发生的 OR为 2.85,提示子宫肌瘤存在家族遗传的可能性[1]。

近年来国内外对子宫肌瘤的研究表明,子宫肌瘤的发生有赖于遗传基因的改变。肿瘤遗传易感染性受强易感性基因和弱易感性基因影响。肿瘤抑制基因的高外显率突变,在受累家族成员的肿瘤等发病中起着关键作用,但累及人群较小,一般在 1%左右;弱易感性基因与常见散发性肿瘤发生相关,因而作用于较大的人群,在肿瘤强易感性基因引起的遗传性癌综合症发生中,环境因素影响较小,而肿瘤弱易感性基因通过与相应环境因素的相互作用,决定了人群中肿瘤易感性的主要差异[2]。根据子宫肌瘤家族遗传的临床特点,可能与弱易感性基因有关。

单核苷酸多态性研究(SNP)揭示基因突变可导致疾病的易感性。 Jeon等在韩国 327例子宫肌瘤患者及197例正常对照妇女研究中发现 XRCC1第 399等位基因的多态性与子宫肌瘤发病危险性增加有关[3]。Denschlag等观察了 132例子宫平滑肌瘤患者与 280例正常妇女,推测 p53基因 72位密码子核苷酸多态性与子宫肌瘤的易感性相关[4]。

2 肾虚是肌瘤形成的重要病因病机 中医近代研究,多数医家认为“瘀血内停”是本病的关键。本病的形成,大多由外感六淫,或内伤七情,脏腑不和,妨碍血行,而致留滞血络,久则成块,牢固不移。其临床证候夹杂寒凝、毒热、气滞、痰湿诸证。中医发病学很重视人体的正气,认为“正气存内,邪不可干”。只有在人体正气相对虚弱,抗邪无力的情况下,邪气方能趁虚而入,使人体阴阳失调,脏腑经络功能紊乱,发生疾病。人体正气主要来源于元气,元气组成以肾所藏的精气为主,依赖于肾中精气所化生。《难经◦三十六难》说:“命门者,原气之所系也”明确指出元气根于肾。

中医治则注重治病求本,作为血瘀内停形成肌瘤的本质原因是肾虚,正气不足。“肾主生殖”,外感六淫或内伤七情损伤肾中精气。“冲任之本在于肾”,肾精亏损则冲任不足,经血调控乏力,运行失常,残血瘀滞胞宫,日久成。齐聪等通过对该病的临床症状、病因病机等综合分析,认为子宫肌瘤病位在胞宫,病机是肾虚血瘀,其本为肾虚,其标为瘀血,本虚标实[5]。

3 肾虚证与基因相关性研究 按照分子生物学与生命的中心法则,其的任务就是从分子水平研究生命现象和疾病本质;基因型(DNA或基因)处于最原始和最本质的地位,主宰和制约表型(蛋白质→细胞→有机体)程序的发生发展。生命现象、疾病、中医证候都可以从 DNA或基因水平的研究中获得最本质的答案。

20世纪 90年代开始的功能基因组学和基因组序列变异的研究,拉开了人类基因组计划(human genome Project)的序幕[6]。基因组序列出现变异是基因组在遗传学上的基本特征之一,它是人类进化和适应环境的必然结果。对于任何两个人来说,基因组序列有 99%是相同的,但是还有 1%的机会可能存在差异,并因此而造成人类在身材、体形、肤色及对疾病易感性和对药物治疗反应性等方面的千差万别。正是基因多态性造就了人与人在疾病表型(clinical phenotype)上的个体差异性[7]。

中医认为肾虚证的物质基础是肾精虚损。《灵枢◦本神篇》:“生之来 ,谓之精”,《素问》:“夫精者,生之本也”。中医认为肾所藏之精源于父精母血的生殖之精,与生俱来,是构成胚胎发育的原始物质。肾精这一原始物质即先天之精,与现代医学描述的遗传物质(即基因组)具有一定的同一性。

朱荣华在论述从操纵子模型看命门(太极)理论时,强调指出肾阳的观点是命门,它是生命的起点,表征着人体极早期的生命状态。张仲景也认为命门有火候,称为元阳,是主物之火。中医理论中的这类认识与“操纵子”有极其相似之处。操纵子模型作为一个功能单位,是物质的,是 DNA的片段,基因的组合,但又是一个活的连环。由于操纵基因、结构基因等的连锁,加上诱导物、阻遏物等的作用,产生了相互协调的种种变化,并朝着执行一定的功能方向发展,最终表现为一种活性或动力的性质,是现代分子遗传学中理解基因调控转录的中心概念。而中医命门(太极)的概念,是将系统的集中、功能物质的统一、信息生机的表现、生殖遗传的本质、调控机制的存在熔于一炉,统一于命门(太极)模型之中,它符合生命科学的复杂性、统一性,符合科学理论的发展趋势。其模型思想与现代遗传学中的操纵子模型十分接近[8]。这为肾虚与基因的密切关系进一步提供了理论依据。

4 基因及肾虚对子宫肌瘤发病的影响 子宫肌瘤发病与许多细胞基因畸变有关,如移位、缺失,这种自发的染色体畸变可能影响这些肌瘤的发生和发展。常见的异常是 t(12,14)(q14-15、q23-24)。从同一病人的不同肌瘤可以看到不同的细胞基因亚型,结果认为肌瘤的发生与多基因遗传可能有关。另外,显示 7号染色体长臂物质缺失的研究认为,肿瘤抑制基因在控制肌瘤的进展中也可能扮演重要角色。

近年来由于生物芯片技术的日趋成熟,使人们可以一次性对子宫肌瘤和肌层组织表达差异基因进行大批量的测定,筛选与子宫肌瘤发病相关的基因,寻找子宫肌瘤发病易感基因。Aim等 cDNA芯片和蛋白凝胶电泳技术对 6对子宫肌瘤和肌层中差异表达转录子和蛋白组进行研究,筛选了 17000条基因,发现 21条表达上凋基因和 50条表达下调基因,此外还证实了 33种蛋白(17条上调和 l6条下凋)与 302种细胞突变相关。 Arslan等筛选了 22283条基因表达,与以前发表的关于基因表达的数据进行比较,发现 80条基因中14条过表达,66条降表达。筛选了 8条重要的基因:ADH1、 ATF3、 CRABP2、 CYR61、 DPT、 GRIA2、IGF2、M EST,这些基因在 5个不同的研究中被证实,提示子宫肌瘤的发生可能与某些关键基因的表达失调相关[9]。

目前对于子宫肌瘤在分子水平的发病机制尚未完全阐明,易感基因与子宫肌瘤相关性研究是子宫肌瘤研究的新方向,为医学的发展提供了广阔的前景。人们可以尽早认识到自己患子宫肌瘤的潜在性,故易感基因的研究,不仅有利于减少肌瘤发病机会,有助于肌瘤的诊断和及早发现,并实施有效的防治措施,做到疾病的早期预防。

遗传基因赋予人体的仅仅是对包括子宫肌瘤在内的特应性疾病的易感性,这种易感性有着很大的个体差异,发病与否受到了环境等其他因素的影响和制约,肾虚患者,其禀赋变异失充,为肌瘤的发生埋下根源,气滞、血瘀、痰浊、湿热、寒邪可单独或复合地作用于机体而致病,导致气滞血瘀,瘀血积聚胞宫,日久而成症瘕[10]。中医所论的肾气还涵盖了人类机体免疫关系的整体正常功能,它泛指机体对各种病邪、致病源的抵御和免使健康受损的能力,它强调机体各部分的协调,以期合成发挥功能系统的整体优势和作用。从中医治疗的基本原则—扶正祛邪来看,也是主要着眼于调节人体正常的功能状态,增强机体的抗病能力,调动人体整体的防卫作用。因此,以此为原则所决定的处方用药,标本兼顾,活血化瘀、软坚散结的基础上固本求源,注重补肾,就完全可能作用并改善人体的“先天不足”,发挥对子宫肌瘤的防治作用。

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[10] 沈仲理.子宫肌瘤患者必读[M].上海:上海中医药大学出版社,1999:48-49.