小檗碱对心血管系统疾病作用的药理研究

中国人民解放军北京军区总院二六三临床部（100700） 田硕 吴婷婷

小檗碱（Berberine，Ber﹚，又名黄连素，主要存在于小檗科、粟科、毛茛科、芸香科、防己科和鼠李科的植物中，属于异喹啉类生物碱。小檗碱是中药黄连的主要成分，是以黄连为君药的中医方剂的重要物质基础。近年来，发现 Ber对心血管系统具有多方面的药理作用，本文就这些方面的药理研究作一综述。

1 抗心力衰竭作用

Ber对离体心脏、正常及心衰的在体心脏都具有正性肌力作用。临床研究显示 Ber 有直接增强心肌收缩力，改善左室功能的作用。关于其作用机制，智光等[1]认为，Ber 可能是通过增加心肌细胞内cΑMP浓度，并由cΑMP介导Ca2+内流，从而使心肌收缩力增强。应用膜片钳技术研究发现，Ber对IK有显著抑制作用，提示 Ber的正性肌力作用也可能是通过阻止K+外流，延长动作电位时程，使慢通道开放时间延长，内向Ca2+流增加，从而使心肌收缩力增强。研究表明，Ber的正性肌力作用可能与其促进内向Ca2+流有关。但董德利等[2]利用激光扫描共聚焦技术研究认为，1g.mol/L的 Ber可抑制 KC1（30mmol/L）引起的心肌细胞外Ca2+内流；当浓度达到 100mol/L时 ，又可促进心肌细胞内钙释放，因此认为 Ber的正性肌力作用可能主要是由于促进了胞内钙库的释放而非外钙内流。

心肌肥厚是慢性充血性心力衰竭和其他心脏病的危险因素。Ber能改善心肌肥厚大鼠异常的心功能，抑制心肌细胞增生，阻止压力负荷过重而引起的心肌肥厚的发展[3]。Ber对腹主动脉结扎法制备压力超负荷型心肌肥厚大鼠的心室前壁厚度、左心室腔横切面积、组织羟脯氨酸含量以及心肌间质胶原容积分数（ICVF）等有一定改善作用，Ber可能通过抑制心肌间质纤维化而改善心室重构[4]。Ber使2肾1夹型心肌肥厚大鼠的心重和心重指数降低，左心室组织胶原含量显著下降，同时血管紧张素Ⅱ含量也有所减少，作用方面呈一定的剂量依赖性，表明小檗碱可能通过对ΑngI1等神经内分泌因素的调节，抑制心肌间质纤维化而改善心室重构[5]，从而表明 Ber有潜在治疗慢性心力衰竭的作用，对离体大鼠心脏的急性心力衰竭也有保护作用[6]。

2 对血压的作用

早先报道Ber能直接作用于血管平滑肌，使四肢、皮肤及部分内脏血管扩张，也能扩张冠状动脉，增加冠脉流量。后有离体兔主动脉、肺主动脉及猫冠状动脉实验证明，Ber﹙0.1～100 mol／L﹚无直接扩张血管作用，但能颉颃肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素引起的收缩，使α受体激动剂收缩血管的量效曲线平行右移（不压低最大效应），表现为竞争性颉颃α1受体；对非α受体激动剂碳环血栓素 Α2（carbocyclic thro- mboxane Α ﹚、5-羟色胺、组胺、KC1引起的收缩反应无颉颃作用 。

人们还用含α受体的其他组织器官标本，研究了Ber对α受体的作用特点。大鼠肛尾肌的肾上腺素能神经极为丰富，其受体主要为α1受体。人们发现 Ber（0.3、1、3、l0t～mol／L）与哌唑嗪、酚妥拉明一样 ，能使苯肾上腺素的累积量效曲线平行右移，最大反应不变，显示了竞争性阻断α 受体作用，也能对抗苯肾上腺素引起大鼠输精管附睾端（含α1受体）的收缩反应。

同时，也有不少报道证明 Ber是竞争性α2受体阻滞剂。Ber与α阻滞剂育享宾一样 ，能使可乐定 ﹙α2受体部分激动剂﹚抑制电刺激大鼠输精管前列腺端收缩的累积量效曲线平行右移（最大反应不变），也能颉颃可乐定抑制同轴电刺激引起豚鼠离回肠平滑肌抽搐，显示了对突触前膜α2受体的阻断作用。 阻断α受体会促进肾上腺素能神经释放去甲肾上腺素，反过来会对抗Ber的α受体阻断作用。但 Ber阻断α受体产生的效应大于其阻断α受体所产生的效应。后者是在同一大鼠离体器官上进行实验，因而更有说服力，即 Ber对α进行受体的阻断选择性高于对α受体，因此表现出降压效应。

人们又用大鼠脑和肝膜蛋白进行放射配基（H哌唑嗪）-受体竞争结合实验，直接证明了Ber对α受体有较强的亲和力。同时，也用人、兔血小板和大鼠脑膜蛋白进行放射配基 （H育享宾）竞争结合实验 ，亦直接证明了Ber对α2受体有较强的亲和力。与人血小板α2受体的亲和力约等于去甲肾上腺素（ICs。为14.5±2.2tmol／L），Ber的ICs。为16.6±2.1μmol／L，低于肾上腺素的7.5±0.2tmol／L，更低于可乐定的0.4±0.1μmol／L，且四者的置换曲线相平行。

学者认为，Ber如同可乐定，为α2受体部分激动剂，在单独应用时，以α受体激动剂方式剂量依赖性地抑制前列腺素 E 引起的血小板内 cΑMP累积，当有α2受体激动剂肾上腺素存在时，Ber则以α颉颃剂方式剂量依赖性地对抗肾上腺素抑制前列腺素E引起的血小板内 cΑMP累积。汪永孝等报道，Ber对心肌呈正性肌力和负性频率作用。Ber为 1、3、l0μmol／L 时，能使苯肾上腺素（α-受体激动剂）收缩心肌的量效曲线平行上移 。最大反应随 Ber浓度增高而增强 ，分别由苯肾上腺素原来的 63%增加到 70%、80%、89%，并不表现出α受体阻断作用。由此推测，Ber可能也是 α1受体部分激动剂 ，但在大多数情况下以α1受体阻断为主。

3 对血脂的作用

1992年，Ber的降血脂作用最初在实验性治疗非胰岛素依赖型糖尿病模型中被发现，它不仅能降低血糖，而且能明显降低血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（代）及极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL—C）的含量。

勾祥辉等应用大剂量 BBR时偶然发现它有降血脂的作用，因此对 59例高脂血症患者进行了临床观察。选择 TG≥2.3mmol／L，伴有或不伴有 TC≥6.5mmol／L的住院患者作为研究对象，随机分为 Ber治疗组与熘酸肌醇醑治疗组，Ber组给予口服Ber0.5g，每日3次饭后服；烟酸肌醇酯组给予口服烟酸肌醇酯200mg，每日3次饭后服，2组均以3O天为 1疗程 ，分别于治疗前、后抽取空腹静脉血，用酶法测定 TG、TC和高密 度脂蛋白胆同醇（HDL—C）的含量，用药前 7天停用影响血脂的药物，治疗前、后同时检查血、尿常规及肝功能等，饮食无特殊限制。

本研究提示，59例高脂血症患者采用 BBR治疗 1个疗程后，TG、TC明显降低，HDL—C轻度升高，总有效率达 90%， 疗效明显优于烟酸肌醇酯组。有人进行了类似实验，结论相同。

4 抗心律失常

小檗碱应用于临床治疗心律失常已有多篇报道，对多种病因引起的室性及室上性心律失常45例病人疗效分析，对频发室早搏的有效率为70%、对室上性心律失常的有效率达84%。另外，53例多种抗心律失常药治疗无效的室性快速心律失常患者，口服小檗碱一周，平均早搏次数减少50%以上的有效率为60%，其中早搏消失的显效率为40%，服药期间无严重不良反应。上述结果表明小檗碱对多种原因引起的心律失常都有较好的疗效，最有效剂量为每日1.6～2g，如果无效或疗效不显著，不必再增加剂量。

最新研究表明，小檗碱在 0.1～30μmol／L能依剂量降低兔窦房结 （SΑN）、 房室结（ΑVN）细胞的 ΑPΑ、Vmax、 最大除极电位（MDP）及自搏频率，并延长ΑPD、ΑPD95及ERP， 同时抑制 SΑN功能，也说明小檗碱在结细胞的抑制作用可能与它阻断Ca2+、Na+内流和 K+外流有关。与SΑN及ΑVN比较 ，小檗碱延长心房ΑPDB、ΑPD及ERP作用则需较高浓度，如果在同样条件下，慢反应细胞比快反应细胞对小檗碱的抑制作用更敏感。在无钙液中，小檗碱对Ca2+的抑制依然存在，但在心房除ΑPDα、ΑPD 外，对其他指标的影响则消失。 钙调节剂Yc—170，有类似于小檗碱的正性肌力、负性频率作用，在高膜电位组织，它可以促进Ca2+内流，在低膜电位组织则抑制Ca2+内流。小檗碱是否以同样的机制起作用值得注意。

从受体角度看，小檗碱对SΑN的作用不被阿托品所颉颃；其抑制 SCI、ΑPΑ及 V的作用可能被去甲肾上腺素所翻转，可能通过β受体及Ca2+内流的作用颉颃小檗碱对SΑN的抑制。然而，慢反应细胞在心律失常的起源及传播方面起着重要作用，小檗碱的抗心律失常作用可能与它对心肌慢反应细胞的作用有关。如前所述，小檗碱还具有抗羟自由基作用，保护心肌细胞膜，减少经非特异性通路（膜损伤部位）的Ca2+大量内流，防止细胞内Ca2+超负荷及所触发的迟后除极，可能亦是其发挥抗心律失常作用机理之一。

5 抗血小板聚集

体内、外实验证实，Ber对 4种血小板聚集诱导剂[ΑDP、花生四烯酸（ΑΑ）、胶原及钙离子载体（Α23187）]诱导的家兔血小板聚集和 ΑTP释放均有不同程度的抑制作用 ，其中以对胶原诱发的聚集及释放的抑制作用最为强烈 ；对富含血小板血凝块收缩的抑制作用显著；可促使血小板聚集团块很快解聚，但对Α23187诱导形成的聚集团块则无明显作用。其作用途径可能是 ：升高血小板cΑMP的水平；作为Ca2+通道阻滞剂，抑制血小板内Ca2+升高；Ber是血小板 Α2受体的部分激动剂；抑制从代谢过程中的环加氧酶活性，抑制 TXΑ2和PGI2的合成，由于抑制TXΑ2合成强于抑制PGI2合成，血浆中PGI2水平高于TXΑ2，这也是 Ber扩张血管的作用机制之一。血管皮下胶原纤维的暴露易导致心脑血管中血小板血栓的形成，因此 Ber对这些疾病的防治可能有重要的价值。

小檗碱的心血管药理作用主要包括抗心律失常、抗心力衰竭 、扩张血管和降低血压、调节脂代谢和抗动脉粥样硬化、抗血小板和抗血栓、抗脑缺血以及保护血管内皮、抗血管炎症和抑制肿瘤新生血管形成等作用。作用的靶细胞包括心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、血小板以及血液单核巨噬细胞等。

综上所述，Ber是一种具有广泛的药理作用的异喹啉类生碱，随着实验方法及水平的不断提高，进一步观察其整体相应疾病模型的效应将成为今后的研究重点。