激素替代治疗与妇科恶性肿瘤*

王姗娜 林国志

(泰山医学院，山东 泰安 271016)

妇科恶性肿瘤无论是放疗、化疗或手术治疗后，卵巢功能都会受到不同程度的损伤，不可避免的会出现围绝经期症状或更年期综合症，从而影响女性的生活质量。激素替代治疗 (hormone replacement therapy, HRT) 可明显改善围绝经期女性以及绝经后女性骨质疏松及精神神经症状、减少早老性痴呆发生，提高认知能力，改善性功能，改善心理状态，减轻忧郁症状，从而提高女性生活质量[1，2]。在减轻潮热出汗等更年期症状，治疗老年性便秘，泌尿生殖道萎缩方面更是有着不可替代的作用。但女性生殖系统组织多为雌孕激素的靶器官，HRT的应用是否会增加妇科恶性肿瘤发病率，及妇科恶性肿瘤患者治疗后能否适应HRT的应用，目前研究尚少，观点不一，本文复习近期国内外文献，就HRT与妇科恶性肿瘤的关系综述如下。

1 HRT与子宫内膜癌

1.1 HRT与子宫内膜癌的发生风险

90年代以前，绝经后妇女的HRT多为单一的长期口服大剂量短效雌激素，1947年和1954年Gusberg和Jensen分别证实了外源性雌激素可导致子宫内膜癌变。1961年Kelly和Baker证实了孕激素能够拮抗雌激素的的促细胞增生的作用。1975年Ziel和Smith分别报道了单一应用雌激素制剂引发子宫内膜癌的RR达14，在引起人们的关注[3]。由此学者一致认为雌激素可使子宫内膜增生，增加癌变发生率。

近年来，临床尝试联合应用雌、孕激素，以防止单独应用雌激素导致子宫的内膜增生，避免子宫内膜癌危险性的增加。Pike[4]等，对年龄在50-74岁之间的833例内膜癌病人和791例非内膜癌病人进行研究发现，单独应用雌激素代替治疗5年OR=2.17；序贯应用雌激素且每月应用孕激素<10 d， 5年OR=1.87；若每月应用孕激素在10 d或10 d以上，5年OR=1.07；雌孕激素连续性的联合应用,5年OR=1.07。认为孕激素对子宫内膜的保护作用与其应用的时间长短有关，每月使用孕激素应不低于10 d，雌孕激素连续联合应用也同样有效。Reed等[5]对647例子宫内膜癌和1209例对照进行对照研究发现，应用雌激素+MPA(10-24日/每月)，每月超过100 mg者子宫内膜癌发生风险与未用激素者相同(95%CI=0.6-1.7)。Samsioe G等[6]对406例年龄44-69岁绝经妇女分两组，随机给予贴剂(E250 mg/dE2、NETA140 mg/d)/口服(E22 mg/NETA 1 mg)48-96周，结果连续组合透皮贴剂96 周组无子宫内膜增生或子宫内膜癌的增加。Furness S等[7]随机抽取45例绝经妇女分别依次/联合给予低剂量雌、孕激素(1 mg炔诺酮，1.5 mg醋酸甲孕酮)最低12个月。结果1 mg NETA组 OR=0.04 (0-2.8)；1.5 mg MPA组无子宫那没增生发生。证实雌孕激素同时应用可降低子宫内膜增生引起病变的风险。但未经治疗的子宫内膜增生患者，严禁给予激素替代治疗[8]。

1.2 子宫内膜癌患者应用HRT的可行性

目前，子宫内膜癌不仅是欧美国家发病率最高的妇科恶性肿瘤，在我国其发病率也日益增加。欧州调查数据显示25%的子宫内膜癌患者在绝经前发病，其中5%的患者初次手术治疗的年龄小于40岁，从而出现过早绝经[9]。因此，绝经前子宫内膜癌患者治疗后会出现围绝经期或绝经后的一系列症状，具有应用HRT的指征。但由于子宫内膜组织具有雌激素受体，对内源性、外源性雌激素均可产生反应，即使切除子宫，外源性的雌激素是否能刺激隐匿的肿瘤细胞增长，从而引起原发疾病复发，成为人们关注的焦点。

McDonnell BA等[10]回顾过去30年有关子宫内膜癌幸存者治疗的潜在风险和利益的激素替代安全的文章，表明子宫内膜癌患者术后能否给予HRT取决于药物应用的剂量和方式。 Suriano等[11]选择(1984～1998年)不同手术分期子宫内膜癌患者130例，随机分为两组。补充雌激素组(其中49%添加孕激素)，平均随访83个月内两例复发；未补充激素组平均随访69个月内14例复发，表明激素补充治疗降低内膜癌复发率。Ayhan A等[12]对50例子宫内膜癌患者术后给予激素替代治疗(结合雌激素0.625mg+甲羟孕酮2.5 mg)，术后4-8周开始随访观察，其中41例患者平均用药49.1个月(其余7例未使用者，2例不足24个月)，与对照组相比，死亡率/复发率均未上升。有研究表明，除子宫内膜间质肉瘤是激素替代疗法是一个绝对的禁忌，早期子宫内膜腺癌患者可使用激素替代治疗[13]。

2 HRT与卵巢癌

2.1 HRT与卵巢癌的发生风险

卵巢癌发病机理至今尚不明确，可能与持续性排卵、过多促性腺激素分泌、雌孕激素分泌失衡等有关。研究证实正常卵巢组织和卵巢良、恶性肿瘤组织中均有激素受体存在，同时存在促性腺激素受体及促垂体激素释放激素受体。这些结论支持卵巢癌是激素相关性肿瘤的假说[14]。新近流行病学研究指出, 固醇类激素在卵巢癌的作用发挥，促性腺激素，雌激素和雄激素均有可能是致病因素，同时促性腺激素释放激素和孕激素可能是卵巢癌发病的保护因素[15]。

Sit 等[16]对 1994-1998 年参与病例对照的妇女研究, 分析 HRT上皮性卵巢癌发生风险的相关性，结果HRT应用未增加卵巢癌发生风险系数。Garg等进行荟萃分析认为，HRT应用 10年以上者卵巢癌的RR为1.27(95% CI=1.00-1.61)。4项欧洲病例配对研究共包括1470例卵巢癌患者，综合分析后表明卵巢癌与激素应用时间有一定相关性。HRT应用两年以内RR值为1.67；两年以上RR值为1.79[17]。Lacey[18]等对44241例绝经期妇女采用孕激素加雌激素进行多因素分析发现,不会增加患卵巢癌的风险。据统计持续口服避孕药可使卵巢患病风险每年降低约10%，口服避孕药5年以上者，卵巢癌患病风险降低50%[19，20]；但妇女健康行动组织随机试验的研究结果却表明, 长期雌、孕激素联合治疗可能会增加卵巢癌的发病风险[21]。

2.2 卵巢癌患者应用HRT的可行性

1996 年 Mosselman等首次发现一种新型的 ER 并命名为 ERβ, 而将传统的 ER 命名为 ERα。上皮性卵巢肿瘤(epithelial ovarian cancer，EOC) 被认为是激素依赖性肿瘤, 1/3 的 EOC 中 ER、PR表达 阳性, 而在非上皮性肿瘤中很少表达。高达 60%的OSE 表达 ER。许多研究证明, ERβ在许多正常上皮细胞或良性肿瘤中高表达, 而 ERα是恶性肿瘤中的主要表达形式[22]，如浆液性和黏液性卵巢癌的 ER 表达率较高。与 ERαmRNA 作用相反, ERβmRNA 表达水平与肿瘤进展呈负相关, 研究发现 ERβ的表达是浆液性卵巢癌的预后因素[23]。

Elele等[24]回顾性分析了373例59岁及50岁以下的I-Ⅳ期卵巢癌症患者，其中78例接受HRT治疗，平均术后6年开始用药，用药时间平均为28个月，22%的患者用药时间超过6年。HRT组与对照组的年龄、临床分期、组织学类型、手术等因素相匹配，两组的无瘤期生存率无差别，RR为0.9(95% CI=0.5-1.5)，其中浆液性、粘液性及内膜样癌患者的预后有改善，HRT组死亡患者的RR为0.7(95% CI=0.4-1.2)，说明HRT不是影响卵巢癌患者预后的决定因素。Ursic-Viscaj等(2001)回顾性队列研究了78例上皮性卵巢癌(Ⅰ-Ⅲ期)患者，24例应用HRT，54例未应用HRT)随访1-70个月。应用HRT患者3个月后症状得到改善。两组之间死亡率和复发率无差异[25]。Mascarenhas C等[26]随访150例卵巢恶性肿瘤患者5年生存率，卵巢交界性肿瘤(borderline ovarian tumors ，BOT)患者生存率与诊断前/后应用HRT无相关性，EOC患者诊断前给予HRT组(HR = 0.83, 95% CI = 0.65-1.08),诊断后给予HRT组(HR = 0.57, 95% CI = 0.42-0.78)，表明这两类妇科恶性肿瘤生存率不受诊断前/后应用HRT影响，但诊断后给予HRT治疗效果更佳(除浆液EOC)。Wernli KJ等[27]选取700名40-79岁侵袭性上皮性卵巢癌患者为研究对象，与同年龄对照组分别给予E-alone和EP治疗，HT为 (OR=1.57, 95% CI=1.31-1.87)；E-alone 为(OR=2.33, 95% CI=1.85-2.95)，结果显示E-alone对照组患者卵巢癌风险增加，但实验组生存率没有实质性的影响。

3 HRT与宫颈癌

3.1 HRT与宫颈癌发生风险

宫颈癌是我国女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其中约80%-85%为鳞状细胞癌，约15%为腺癌，约3%-5%为腺鳞癌。Smith EM[28]等临床病例统计发现，绝经后妇女人乳头瘤病毒的感染率为 14%(6%癌类型和 5.8%曾持续感染)。 HRT的使用像口服避孕药一样可使人乳头状瘤病毒表达和宫颈癌发病率增加(每年OR=1.8 ；95% CI=1.1-3.1)。Schneider C等[29]在统计英国全科医学资料库评估并比较了发展中国家绝经后妇女使用E/D、HRT及未用药者乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜、宫颈癌发病率，结果乳腺癌发病率分别为2.41(95%CI=1.81-3.15)，3.28(95%CI=3.01-3.55)和3.16(95%CI=2.92-3.42)，宫颈癌发病率与之相似，绝经后HRT长时间的使用可增加宫颈癌的发病风险。而多次受孕及反复流产则是HPV阳性患者宫颈癌高发的另一因素[30]。Schindler认为应用HRT可降低宫颈癌的发生率，这种保护作用与HRT应用时间成正比，HRT应用时间愈长，其保护作用愈强，且停药后可持续达10年以上[31]。

3.2 宫颈癌患者应用HRT的可行性

宫颈癌患者是否可用HRT，早期学者们多持相近观点，认为宫颈鳞癌对雌激素作用不敏感，而腺癌对雌激素很敏感禁用HRT。王惠兰[32]却通过体外实验发现，E2 对宫颈腺癌细胞株HeLa有明显促生长作用 (P<0.01),P和E2 +P对HeLa细胞生长有明显的抑制作用 (P<0.01),增殖抑制率与浓度呈正相关 (P<0.05)。雌孕激素联合应用抑制效果更明显，高于单用孕激素，可能与雌激素上调了孕激素受体有关。这一结果对宫颈腺癌患者术后禁用HRT提出质疑。陈曾燕等[33]研究证实雌、孕激素联合应用对宫颈腺癌He-la细胞有明显的抑制增殖作用(P<0.05),并能诱导Hela细胞凋亡,雌激素与雌激素受体结合促进了孕激素受体表达,促进更多孕激素和孕激素受体结合,增强了孕激素的促凋亡作用, 研究组中复发转移占29.17% (7/24),对照组中复发转移占40.00% (8/20),两组差异无统计学意义(P>0.05)。为宫颈腺癌患者治疗后使用HRT提供了安全可靠的依据。Ploch等对经过手术治疗和/或放射治疗后的120例(Ⅰ期-Ⅱ期)宫颈鳞癌患者进行研究发现，早期宫颈鳞癌患者应给予HRT。Atlas等[34]研究发现宫颈透明细胞癌不含雌激素受体，宫颈透明细胞癌患者患者术后可以使用HRT。同时国外学者追踪宫颈癌术后或放疗后卵巢功能低下的患者给予临床应用HRT,发现HET并不增加患者死亡率,反而生存期和无瘤期变长，且患者术后更年期症状得以缓解[33][35]。

4 HRT与阴道癌 外阴癌

目前关于阴道癌、外阴癌的文献较少。阴道癌、外阴癌的发病率低，发病机制不尚不清楚。外阴正常组织和肿瘤组织中均存在雌、孕激素及雄激素受体。但较其他激素依赖性肿瘤少。阴道上皮具有雌、孕激素受体，雌激素可促进阴道上皮生长。研究证明雌激素在治疗阴道萎缩，及外阴白斑，外阴苔藓样硬化等癌前病变有良好疗效。且Burger等(1999年)就指出，HRT对阴道和外阴鳞状细胞癌患者无不良影响，因此外阴癌和阴道癌患者均可应用HRT，而不增加其复发率。

综上所述，对于妇科恶性肿瘤患者能否使用HRT，目前认为妇科恶性肿瘤患者面对的主要问题是残留癌细胞和新的激素依赖性疾病诱导潜在的刺激[36]。然而子宫颈癌，卵巢浆液性乳头状上皮癌和鳞状细胞癌，外阴鳞状细胞癌等常见的妇科恶性肿瘤，大多非雌激素依赖性肿瘤。除子宫内膜间质肉瘤为HRT禁忌证外，目前证据未显示出HRT的不利影响。妇科恶性肿瘤患者卵巢功能去势后，为改善生命质量是否采用HRT，必须充分权衡利弊。

[1] Haq Nawaz, DavidL,Katz,et al.American College of Preventive Medicine Practice Policy Statement Primenopausal and Postmenopausal Hormone Replacement Therapy[J]. Am J PrevMed, 1999, 17(3) : 250-254.

[2] Robinson,et al.Prsychotic and mood disorders associated with the perimenopausal period[J] . Wonmen’s Mental Health Program, 2001, 15(3) : 175-84.

[3] Toon Van Gorp, et al. Patrick Neven.Endometrial safety of hormone replacement therapy [J].Maturitas, 2002, 42 ; 93-104.

[4] Pick MC, Peters RK, cozen W, et al . Estrogen Progestin replacement therapy and endometrial cancer[J]. J Natl Cancer lnst,1997, 89(15) : 1110-1116.

[5] Reed SD, Voigt LF, Beresford SA, et al. Dose of progestin in postmenopausal-combined hormone therapy and risk of endometrial cancer[J].Am J Obstet Gynecol. 2004;191(4):1146-51.

[6] Samsioe G, Boschitsch E, Concin H, et al. Endometrial safety, overall safety and tolerability of transdermal continuous combined hormone replacement therapy over 96 weeks[J]. Climacteric. 2006, Oct，9(5):368-79.

[7] Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, et al. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia[J]. Cochrane Database Syst Rev. 2009, Apr 15，(2)

[8] Mary Armitage, Janet Nooney, and Stephen Evans. Recent concerns surrounding HRT[J]. Clinical Endocrinology (2003) 59, 145-155.

[9] Biglia N, Gadducci A, Ponzone R, et al . Hormone replacement therapy in cancer survivors[J].Maturitas, 2004, 48 ; 333-346.

[10] McDonnell BA, Twiggs LB. Hormone replacement therapy in endometrial cancer survivors[J]. J Low Genit Tract Dis. 2006 Apr;10(2):92-101.

[11] SurianoK,MchaleM,CjristineE, eta.l Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients: a matched control study[J]. Obstet Gyneco,l 2001, 97 (4): 555-560.

[12] Ayhan A, Taskiran C, Simsek S, eta. Does immediate hormone replacement therapy affect the oncologic outcome in endometrial cancer survivors[J]. Int J Gynecol Cancer. 2006 Mar-Apr;16(2):805-8.

[13] Singh P, Oehler MK. Hormone replacement after gynaecological cancer[J]. Maturitas. 2010 Mar;65(3):190-7

[14] 杨欣, 廖秦平, 郑淑蓉 . 妇科恶性肿瘤的激素补充治疗[J] . 中华妇产科杂志, 2001, 3 ; 36(3) : 187-189.

[15] Zheng H, Kavanagh JJ, Hu W, Hormonal therapy in ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2007 Mar-Apr;17(2):325-38.

[16] Modugno F, Weissfeld JL, et al . Hormone replacement therapy formulations and risk of epithelial ovarian carcinoma[J].Gynecol Oncol, 2002, 86(20);118- 123.

[17] Sismondi P, Biglia N,et al . HRT and gynaecologic cancer after WHI old stuff or new doubts[J]. Maturitas, 2004, 48 ; 13-18.

[18] Riman T, Dickman PW, Nilsson S, et al . Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women[J] . J Natl Cancer Inst, 2002,9497 : 497-504.

[19] Bose CK. Does hormone replacement therapy prevent epithelial ovarian cancer[J]. Reprod Biomed Online. 2005 Jul;11(1):86-92.

[20] Bast RC Jr, Brewer M, Zou C, et al. Prevention and early detection of ovarian cancer: mission impossible[J]. Recent Results Cancer Res. 2007;174:91-100.

[21] RossouwJE, Anderson GL, Prentice RL, et al . Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women[J]. JAMA,2002, 288(3) : 321-333.

[22] O'Donnell AJ, Macleod KG, Burns DJ, et a l. Estrogen receptor-alpha mediates gene expression changes and growth response in ovarian cancer cells exposed to estrogen[J]. Endocr Relat Cancer, 2005, 12(4) : 851-866.

[23] NovichkovEV, VotintsevAA . Ovarian cancer prognosis and expression of receptors to sex hormones and proliferative activity of tumor cells[J]. Arkh Patol, 2006, 68(2) : 3-10.

[24] EelesRA ，TanS, WiltshawE ，et al . Hormone replacement therapy and survival after surgery for ovarian cancer[J]. BM, 1991,302 : 259-262.

[25] Hopkins ML ， Fung Kee Fung M, et al . Shorrb Ovarian cancer patients and homone replacement therapy[J]. A systematic review Gynecologic,2004, 92 ; 827-832.

[26] Mascarenhas C, Lambe M, Bellocco R, et al . Use of hormone replacement therapy before and after ovarian cancer diagnosis and ovarian cancer[J]. Int J Cancer. 2006 Dec 15;119(12):survival.

[27] Wernli KJ, Newcomb PA, Hampton JM, et al . Hormone therapy and ovarian cancer: incidence and survival[J]. Cancer Causes Control. 2008 Aug;19(6):605-13.

[28] Smith EM, Ritchie JM, et al . Prevalence and persistence of human papillomavirus in postmenopausal age women[J]. Cancer Detect Prev. 2003;27(6):472-80.

[29] Schneider C, Jick SS, Meier CR. Risk of gynecological cancers in users of estradiol/dydrogesterone or other HRT preparations[J]. Climacteric. 2009 Sep 1:1-11.

[30] Chung SH, Lambert PF. Prevention and treatment of cervical cancer in mice using estrogen receptor antagonists[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 17;106(46)

[31] Schindler AE. Hormone replacement therapy(HRT)in women after genital cancer[J]. Maturitas 41 Suppl, 1 . 2002, S105-S111.

[32] 王惠兰. 雌、孕激素对人宫颈癌Hela细胞体外生长影响的研究[J].现代妇产科进展，2004，13(3)：200.

[33] 陈曾燕 贾美群，等. 宫颈腺癌综合治疗后HRT对预后影响的研究[J]. 妇女保健, 2009,29;4073(04).

[34] Atlas I, Falkenberiy S, et al . Absen ce of estrogen and progesterone receptors in glassy cell careinom a of the cervix[J]. Obstet Gynecol,1998, 91(1) : 136.

[35] Biglia N, Mariani L, Mareneo D,et al·Hormone replacement therapy after gynaecological cancer[J].Gynakol Geburtshilfliche Rundsch,2006, 46 (4): 191.

[36] Singh P, Oehler MK. Hormone replacement after gynaecological cancer[J]. Maturitas. 2010 Mar;65(3):190-7.