关于大骨节病病因研究的探讨*

2010-04-13李群伟

山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报 2010年5期

李群伟

(泰山医学院流行病学研究所，山东泰安 271016)

大骨节病是严重危害人民身体健康的地方病，它主要侵害生长期儿童，其基本病变是骺板软骨和关节软骨的变性与坏死，导致干骺早闭，骨端膨大、变形。轻者关节疼痛增粗，影响生活和劳动，重者可致侏儒，短指(趾、肢)畸形，丧失劳动能力，终身残疾[1]。

大骨病最早于1849年由俄罗斯界标师尤林斯基发现并报告，迄今已150余年，其后俄罗斯军医卡辛(Kashin)和贝克(Beck)夫妇对大骨节病进行了较详尽的调查，提出本病是一种独立的骨关节病，因此国际上把大骨节病称为卡辛——贝克病(Kashin-beck Disease)[2]。

本病主要分布在我国，在从东北到西南的狭长地带上呈灶状分布。这一地带恰好是东南温暖潮湿的海洋性气候与西北寒冷干旱季风带的交界部位。病区内有14个省、市、自治区，共300多个县。病区人口超过3000万，现患病人约250多万人。国外本病只见于俄罗斯阿木尔州的乌洛夫河流域和朝鲜的北部的少数地区，世界其他地区无大骨节病[1，3]。

我国大骨节病研究起步晚于俄罗斯，但我国大骨节病研究进展十分迅速，取得了世人瞩目的成就。这些成就集中表现在以下几个方面：查明了大骨节病的分布及病情；对病因传播途径有了更深刻的认识；制定了一系列大骨节病诊断、病区判定等标准；病因研究取得重要进展；大骨节病的防治取得显著效果；建立了一支地方病防治与科研专业队伍等。

但由于大骨节病的病因、发病机理的复杂性，所以时至今日仍然存在许多困惑和问题急待解决，本文就大骨节病病因研究的进展和存在的问题进行综述并讨论今后的研究重点和方向。

自大骨节病被肯定为一种独立的疾病后，对其病因的研究也就同期开始了，迄今关于本病的病因假设已不下40余种，将其归类可以概括为3大类，即生物地球化学说、饮水中有机物中毒说和粮食中真菌毒素中毒说，对此郭雄的一篇综述做了较为详尽的叙述[4]。但近年来仍有不少学者继续提出新的病因学说，如环境条件下的生物致病学说[5]、人类微小病毒B19致病学说[6]等。

生物地球化学说最早由俄罗斯维诺格拉多夫提出，他认为锶、钡中毒是大骨节病病因，其后关于硫、镁、钙、硒等元素的研究也相继开展起来。然而无论对何种元素的研究，最终皆因缺乏足够的流行病学事实的支持而相继放弃。其中研究最多的、也是最详尽的是关于元素硒的研究，经三十年的研究，的如下结论：①硒缺乏不是大骨节病病因；②硒缺乏可使病情加重，补硒可使病情在一定程度上有所减轻；③硒有抗氧化、保护细胞膜的作用，故补硒可部分预防治疗大骨节病，但不能阻止大骨节病的发生，其作用类同于维生素C或维生素E[7、8、9]。

饮水中有机物中毒说最早由Beck提出，日本病理学家泷泽延次郎对饮水中有机物进行了较详尽的研究，他报告在日本发现了“大骨节病病区”，并在“病区”采集了大量水样，浓缩后进行了动物实验，得到了“阳性结果”，并据此而提出对羟基桂皮酸、阿魏酸等是大骨节病病因。然而，他的发现最终被日本厚生省给否定了，1972年日本厚生省发表文章，宣布日本没有大骨节病，这说明泷泽的发现是错误的，很显然，泷泽的结论也因此失去了意义。我国学者关于水中有机物中毒的病因假设其实多半来自于泷泽，或者说是受到泷泽的启发[10]。

饮水中有机物中毒说曾一度被大多数人所接受，全国也因此而开展了广泛的改水运动，然而，几十年来，几乎没有一例改水运动经受住了流行病学的检验，全国病区水源不同，同一水源患病不同等事实，使得多数学者逐渐放弃了这一学说。

粮食中真菌毒素中毒说最初由俄罗斯的谢尔盖耶夫斯基提出，谢氏认为真菌污染粮食并进而产毒是大骨节病的病因，故而他最早提出换粮的主张。据此，俄罗斯赤塔地区换粮防病实验得以实施，1960年前后，俄宣布消灭了大骨节病的流行。1991年，我国专家受WHO委托，赴俄罗斯赤塔地区考察，证实赤塔地区的确取得了消灭病区的历史性奇迹。但是谢氏没能看到换粮防病的效果就过早地离开了人世。由于受历史条件的限制，这一学说在当时没有得到多数人的赞同。嗣后，我国科研工作者在大量的流行病学事实的基础上，重新审视这一病因假设，在黑龙江、吉林、陕西等地进行了多次换粮实验，结果均取得了显效[11、12]。

中国地方病中心的杨建伯教授在自己30多年的研究基础上提出粮食中T-2毒素是大骨节病病因，引起了广泛关注和讨论[12]。

综合来看，生物地球化学说和饮水中有机物中毒说基本上已被专业人员所放弃，目前争论较多的是集中在粮食真菌毒素中毒说上，至于人类微小病毒说和环境条件下的生物性病因说，暂还未引起多数人的关注，但值得讨论之。

笔者认为，以下方面的工作是今后一段时期的研究重点。

1 病因研究迫在眉睫

笔者参加了全国大骨节病病情监测十余年，从监测结果来看，整个大骨节病病区的病情都是呈逐年下降的态势，包括病情稳定的东部病区，也包括病情相对较重的西部病区，而且近年来下降的速度较快，这说明了针对儿童的一级预防措施的成功，也即对病因传递链阻断的成功[13-17]。这与广大地方病科研防治工作者的努力是分不开的，但同时也给我们提出了一个严峻的课题，这就是关于大骨节病的病因研究已经迫在眉睫，因为随着病情的逐步下降，病因研究也越来越困难。大骨节病可以说是世界上仅存在我国的一种独特的骨关节病，那么，其病因研究也理应由我们自己完成，而且应由21世纪初的医学科研工作者来完成，这个意义无疑是重大的[18]。

2 真菌毒素作为大骨节病病因的研究工作应加强

前面提及，地球化学性病因学说和饮水中有机物中毒学说基本上已经没有人再坚持了，本文就不复赘言论述了。但粮食中真菌毒素的病因意义必须得到澄清，作者在西藏大骨节病流行情况调查及防治实践中，再次证明了换粮防治大骨节病是有显著效果的，说明换粮的确阻断了致病因子的传播途径[19]。

而能经粮食传播并致人疾病的物质最大可能就是粮食中的真菌毒素，关于这一点，业已有很多研究证明了，所以，笔者认为，目前要把力量集中到粮食真菌毒素的研究上来，举全国地方病科研人员之力，充分利用现代的科技手段，彻底解决真菌毒素与大骨节病之间的悬疑，这是我们这一代科技工作者义不容辞的责任。

目前研究重点是：首先是确定哪一种真菌毒素抑或是某几种毒素是大骨节病病因；其次是大骨节病病患体内真菌毒素生物标志物的研究；再次是真菌毒素的致病机理的研究，如真菌毒素对胶原、酶类代谢、遗传物质、软骨细胞等的损伤及影响，真菌毒素与硒、维生素之间的关系等[20]。

3 关于大骨节病的遗传及免疫方面的研究

目前有者做大骨节病患者遗传物质的基因多态性的研究工作[21]，但必须指出的是，大骨节病不是遗传病，这是无庸置疑的结论，所以对于大骨节病遗传的研究在病因学上来说意义有限，但这方面的工作可以解释大骨节病为什么存在那样大的个体差异，或许还在防治大骨节病方面有一定的应用前景，这是研究大骨节病遗传特征所必须注意的。

4 关于其它病因学说

人类微小病毒学说还有许多与大骨节病的实际情况不符合的矛盾，比如病毒学说无法解释大骨节病这样严格的地区分布特征；至于“环境条件下的生物性病因学说”严格来讲并不能称为一个学说，因为这个学说是含糊、笼统的，不符合流行病学病因假设提出的原则[23、24]。

5 关于二、三级预防的问题

历史上大骨节病有若干次流行甚至“大流行”，这几次流行都在80年代以前，当时患病的儿童如今都已成年，累积为数量庞大的成人病例，这部分人群重要的卫生问题是因误诊误治而带来的严重后果，已有多起因治疗不当而导致残疾、丧失劳动能力和生活自理能力的病例，也就是说在落实一级预防措施的基础上，还存在着一个二、三级预防的问题，亟需针对这些人群，制订一个详细的防治指导手册，规定卫生防护和治疗原则，保护劳动能力，减轻社会和家庭负担，造福百姓[22、25]。

[1] 地方病学[M].哈尔滨：黑龙江人民出版社.1999.63-82.

[2] 中国医学百科全书(社会医学与卫生管理分册)[M].上海：上海科学技术出版社，1984.48-56.

[3] 中华人民共和国地方病与环境图集[M].北京：科学出版社，1989.20-45.

[4] 郭雄.大骨节病病因与发病机制的研究进展及其展望[J].西安交通大学学报,2008,29(5)：481-488.

[5] 王治伦.大骨节病4种病因学说的同步研究[J].西安交通大学学报,2005,26(1)：1-7.

[6] 熊咏民，王治伦，代晓霞，等.人微小病毒B19及硒与大骨节病关系的研究[J].西安交通大学学报,2004,25(1)：45-47.

[7] 杨建伯.硒与大骨节病关系的解析[J].中国地方病防治杂志,1995,10(4)：231-236.

[8] 莫东旭.硒与大骨节病研究20年[J].中国地方病防治杂志,1997,12(1)：18-22.

[9] 莫晓燕，彭双清，杨进生.硒对T-2毒素所致大鼠软骨基质代谢的作用[J].中国地方病学杂志,1994,13(2)：342-344.

[10] 杨建伯.大骨节病病因研究[M].哈尔滨：黑龙江科学技术出版社，1998.358-372.

[11] 杨建伯.苏联赤塔大骨节病区流行病学考察报告[J].中国地方病学杂志，1991，10(4)：226-228.

[12] 杨建伯.大骨节病病因研究报告[J].中国地方病学杂志，1995，14(4)：201-204.