恶性疟疾不同治疗方法比较

梁之祥，孟向东，孟宪志，王 强，魏 强

疟疾是一种全世界流行最为严重的虫媒传染病。目前，全世界有90多个国家、24亿人生活在疟疾流行区，每年约有5亿人发病，其中有200多万人病死，主要是由恶性疟疾引起。由于抗药性疟原虫已遍布所有恶性疟流行地区，抗药性强度不断增强，并且由单一抗药性向多重抗药性发展，原虫产生抗药性的进度比研究新药的进度快，因而恶性疟已经成为一个严重的公共卫生问题[1]。笔者于2007-09～2008-03在苏丹瓦乌维和任务区采用科泰复不同疗程或伍用甲氟喹治疗恶性疟疾11例，观察治疗效果及药物不良反应，以筛选最佳治疗方案，为后续部队提供有益的借鉴，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 取自2007-09～2008-03笔者在苏丹瓦乌联合国维和Ⅱ级医院观察治疗的恶性疟疾11例门诊患者。均为男性；年龄 22～48 岁，平均（32.2±6.3）岁。职业类别：维和军人9例，文职人员1例，联合国其它机构人员1例；国别：俄罗斯1例，中国6例，印度2例，巴基斯坦1例，加纳1例。

1.2 临床表现 11例均符合文献[2]的诊断标准，均为普通型（或轻型）。临床表现为：低热2例、乏力4例、头痛2例、背痛2例、咽痛 1例、纳差 2例、恶心 3例、腹痛 2例、腹泻 1例、全身肌肉及关节酸痛1例，个别患者无明显不适，仅于健康查体时采用厚薄血涂片检出恶性疟原虫的环状体。查体：除2例体温（分别为37.5、37.6℃）稍高于正常外，11例均未发现明显贫血、肝脾肿大等其它体征，亦无其它并发症及伴发病。

1.3 实验室检查 本组11例均以厚血膜检查疟原虫作为确诊标准。血、尿、粪常规检查及肝肾功能检查均未发现明显异常。

1.4 治疗方法 11例随机分为三组：①科泰复（双氢青蒿素哌喹片，每片含双氢青蒿素40 mg、磷酸哌喹320 mg，重庆华立药业股份有限公司生产，批号：010906）一组：按照厂商提供的用法及用量为成人2 d疗程，2片/次，早晚各1次，口服；②科泰复（药品及批号同上）二组：按照世卫组织治疗恶性疟疾建议延长用药时间以防发生耐药的标准：为成人4 d疗程，2片/次，早晚各1次，口服；③科泰复加甲氟喹组：科泰复用法及用量同二组，另加用甲氟喹（瑞士罗氏公司生产，批号为：B1129）：根椐联苏团方案，成人首剂 750 mg，6 h后给予500 mg，口服。用药后密切观察患者症状、体温变化及不良反应。用药前后进行血、尿常规、肝肾功能、血检疟原虫等有关检查。

2 结 果

2.1 疗效比较 科泰复一组：4例患者中有1例发热患者体温于24 h内降至正常，其它症状于48 h内亦有明显好转，于治疗后5～7 d复查，末梢血检疟原虫2例已转为阴性，2～3周再次复查仍为阴性，说明治疗有效；另2例末梢血检疟原虫仍为阳性，说明治疗无效，随改用科泰复加甲氟喹治疗仍有效。科泰复二组：4例，患者症状全部于48 h内消失，4 d疗程结束后分别于1周内、第3周复查，全部患者末梢血检疟原虫均为阴性。科泰复加甲氟喹组：采用此方案初始治疗者3例，另有科泰复一组治疗失败改为此组治疗者2例，共5例。全部患者所有症状均于48 h内消失，疗程结束后分别于1周内、第3周复查，全部患者末梢血检疟原虫均为阴性（包括科泰复一组治疗失败病例）。

2.2 不良反应 科泰复一组、二组之间不良反应发生率无明显差别，仅个别出现头晕、皮肤瘙痒、恶心、腹泻；科泰复加甲氟喹组不良反应发生率较高，有3例分别出现明显的头晕、恶心、呕吐等，停药后症状逐渐消失。另有1例因头晕、恶心、呕吐等严重，不得不收住院改用其它治疗。用药前后进行血、尿常规、肝肾功能等有关检查均未发现明显异常变化。

3 讨 论

青蒿素是从青蒿中提取的含倍半萜内酯类的新一代抗疟药，其问世以来即以高效、速效、低毒的抗疟活性得到世界公认，国际、国内广泛运用于疟疾治疗。青蒿素及其衍生物对脑型疟和抗氯喹恶性疟疾的疗效尤为显著，其24 h清除原虫达95%以上，应用7 d疗程的单剂青蒿素衍生物治疗率达95%以上，且对恶性疟配子体有抑制作用[3]。在用药后的30 min双氢青蒿素在感染疟原虫的浆细胞内出现，聚集在疟原虫的膜系结构，入核膜、线粒体膜、核糖体膜粗面和光面内质网，损伤其膜结构的通透性和功能，导致疟原虫的死亡[4]。有资料报道恶性疟原虫对氯喹已产生耐药性，其部分原因在于氯喹的普遍使用，药物的选择压力促使了原虫耐药性的产生[5]。目前单纯应用氯喹失败率是46.7%[6]，抗疟疾治疗已极少应用氯喹。青蒿素类药物治疗恶性疟疾虽有高效，但为有效的防止加速疟原虫对该类药物产生的耐药性，目前多采用世界卫生组织建议的联合用药的方案即ACTs，由于抗药性疟原虫已遍布所有恶性疟流行地区，抗药性强度不断增强，并且由单一抗药性向多重抗药性发展，原虫产生抗药性的进度比研究新药的进度快，世界卫生组织曾经警告说，如果失去了ACTs，人们将再也没有一个治疗疟疾的办法，或许至少十年的时间才能发现一种新的抗疟药[7]。

磷酸哌喹为4-氨基喹啉类抗疟药，抗疟作用与氯喹类似，影响疟原虫红内期裂殖体的超微结构，主要能使滋养体食物泡膜和线粒体肿胀，导致其生理功能的破坏，从而杀死疟原虫。磷酸哌喹与氯喹无交叉抗药性。

因此，理论上讲双氢青蒿素与哌喹联用制成的ACTs疗法用药—科泰复口服片剂，不仅应该是一种有效的抗疟疾药物，而且用药方便，适合门诊用药。为此笔者应用该药作为在苏丹维和期间门诊治疗普通型恶性疟疾的用药治疗观察，但本组资料笔者按照厂商提供的2 d疗法通过临床应用发现该疗法治疗恶性疟疾疗效欠佳。而根椐WHO适当延长疗程以防发生耐药可能性的建议改为应用该药至4 d疗法，疗效显著，不良反应发生率及严重程度基本同2 d疗法。

甲氟喹也是一种裂殖体杀灭剂，可破坏人体红细胞中呈无性状态的疟原虫，还可对抗对其它抗疟药产生耐药性的疟原虫[7]，用于治疗对其它抗疟药耐药的疟原虫感染的疟疾。为此笔者在应用科泰复2 d疗法对恶性疟疾无效的患者在应用科泰复4 d疗法的同时加用甲氟喹治疗以防耐药原虫的发生，经过对照治疗观察效果良好。但也发现应用本疗法虽疗效显著，但患者出现药物不良反应发生率及反应程度均明显增加，个别患者因不良反应明显，而不得不收住院改用其它方法治疗，这不仅增加了患者本人的痛苦及医疗费用的支出，而且在非洲这片原本医疗资源就已十分匮乏的土地上更加重了医疗资源的紧张。

总之，对于普通型恶性疟疾可以门诊治疗，所用药物科泰复2 d疗法疗效欠佳，以4 d疗法为宜，安全有效，不良反应少，经济实用；科泰复加甲氟喹虽然治疗恶性疟疾疗效较好，但药物不良反应发生率高且明显，同时还有可能造成浪费。但由于门诊口服抗疟药治疗普通型恶性疟疾观察例数相对较少，有待进一步深入研究。

[1]贾 杰，符 健.恶性疟的治疗.内科急危重症杂志[J].2005，11（1）：1-2，5.

[2]李梦东.实用传染病学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2000.601-617.

[3]张晓艳，王新华.青蒿的传统应用和青蒿素的现代研究[J].中华医药杂志，2005，5(1)：2-3.

[4]赵慰先.人体寄生虫学[M].北京：人民卫生出版社，1994.173.

[5]楚心唯.恶性疟的抗药性流行病学和治疗药物研究进展[J].国外医学.寄生虫分册，2003，30(4):152.

[6]乔宝安，李书桐.抗疟药在苏丹疟疾发病区的合理应用[J].西北药学杂志，2003，18(5)：226.

[7]陆如山，韩秀霞.世卫组织颁布新的治疗疟疾的指导方针[J].国外医学情报，2006，27（3）：WHO 快讯.