重组人血管内皮抑素联合甲氨喋呤治疗脑转移癌1例报告

刘淑真 任海朋 于国华

1 病案报告

患者，女性，53岁，因刺激性干咳伴胸闷、憋气1个月，于2009年2月到当地医院就诊，经胸部CT诊断为右肺癌，纤维支气管镜活检病理为中分化腺癌，全面查体未发现其它部位转移。在当地医院给予GP方案化疗4个周期，疗效评价为PR。于第4周期化疗结束后10天，患者出现头痛、恶心、呕吐，并伴有癫痫发作，症状进行性加重，于2009年5月来我院就诊，经颅脑MRI检查考虑脑膜转移癌，收住我科，入院时查体:中年女性，神志清，痛苦面容，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺阴性，颈部僵硬，四肢肌力肌张力正常。KPS评分60分。于2009年5月28日开始给予重组人血管内皮抑素(恩度)(江苏先声药业生产)联合甲氨喋呤及地塞米松鞘内注射，每周1次，共注射3次，具体方案为:重组人血管内皮抑素45 mg，甲氨喋呤15 mg，地塞米松5 mg。3次鞘内注射后，患者头痛、恶心、呕吐症状明显缓解，第1次用药后，患者癫痫发作次数由用药前的每日4～5次减少为每日1～2次，之后2次除在鞘内注射当时出现癫痫发作外，其间未再出现癫痫发作，KPS评分由用药前的60分提高到90分，由绝对卧床恢复至能正常下地活动。脑脊液肿瘤标志物明显下降，其中 CEA 由383.3 μg/L下降到237.2 μg/L，CA199由6467 U/m l下降到 1536 U/ml，CA125 由 471.5 U/ml下降到159.5 U/ml;颅内压由400 mmH2O下降至200 mmH2O，由血性脑脊液变为无色清亮脑脊液。

2 讨论

软脑膜由蛛网膜与软膜组成，两者间的腔隙存有脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)。软脑膜转移癌(leptomeningeal carcinomatosis，LC)通常是由实体肿瘤形成的软脑膜多发浸润，是肿瘤的1种严重并发症，死亡率较高。肿瘤细胞直接侵入或经血行播散进入脑脊液后，通过CSF的流动可以被输送到神经系统的各个部位，导致多灶或弥散性脑膜浸润，再沿着脑和脊髓表面的软脑膜形成片状的肿瘤转移。

顺磁轭合(Gd-DTPA)增强MRI扫描是软脑膜转移影像学诊断的重要手段，显示软脑膜异常的敏感性高于CT扫描。该方法可以显示病变的形态及分布，指导治疗计划，评估疗效和预后，在恶性肿瘤患者突然出现神经系统的症状与体征，怀疑有LC时应首选此种检查。在LC患者脑脊液中肿瘤标记物水平高于原发肿瘤和脑实质转移瘤。颅脑强化MRI扫描联合腰椎穿刺脑脊液肿瘤标记物检测，是目前诊断LC的有力依据［1］。对LC的标准治疗包括对影像学所显示的病灶区域行放射治疗，但放疗不可能杀灭所有在中枢神经系统的肿瘤细胞，故疗效欠佳。

直接鞘内给药是目前治疗LC的主要方法之一，首选的化疗药为MTX。MTX同MTX聚谷氨酸盐(MTXP G)通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)活力，影响核酸和蛋白质的合成，从而达到杀灭肿瘤的目的，主要杀灭S期细胞。椎管内给药大大提高了脑脊液中MTX的浓度，明显降低了MTX的不良反应。恩度(Endostar)是1种新型的重组人血管内皮抑制素，目前研究已表明，其能直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移、分化，促进内皮细胞凋亡并对抗VEGF促进新生血管形成和增加血管通透性的作用，具有抗瘤谱广、毒性低及不产生耐药等优点，与化疗药物之间有协同作用。恩度联合胸腹腔内化疗治疗恶性胸腹水取得了较好的近期疗效，并且安全可靠［2］。

基于以上临床研究结果和理论，本例患者采用恩度联合MTX鞘内注射治疗脑膜转移瘤，取得了良好的近期疗效，并且安全性高。但其确切的治疗作用机制有待进一步研究确认。本例患者在注射过程中，出现癫痫发作，考虑与注射药物后引起颅内压即刻升高所致。建议在治疗过程中应注意以下几点:①药液务必注射入椎管腔内;②注射过程中一定要缓慢注射或边注射边回抽;③注射完毕后注意头低脚高位平卧6 h以上;④鞘内注射不宜过分频繁或注射的药物浓度不能过高;⑤如果出现相关的头痛头昏等严重副反应，一定密切观察并给予相应的对症处理。

［1］ 王忠诚.神经外科学〔M〕.武汉:湖北科学技术出版社，2005:997～1000.

［2］ 薛圣留，胡美龙.恩度联合胸腹腔内化疗治疗恶性胸、腹水初探〔J〕.肿瘤，2007，27(11):929.