吉非替尼治疗化疗失败的晚期消化道肿瘤15例分析

曹风军 俞远东 雷金华 邰云燕 邓守恒 陈 萍

化疗是晚期消化道肿瘤的主要治疗手段，但是对于晚期多周期化疗失败以及全身情况较差者，目前缺乏有效的治疗手段。建立在分子生物学基础上的靶向治疗，以其有效低毒的特点成为近年来的研究热点，并在肿瘤的临床治疗中获得了实质性的疗效，其中靶向表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的治疗备受关注。现将我科近两年来采用吉非替尼治疗化疗失败的晚期消化道肿瘤的情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2007年10月～2009年10月我科收治的多周期化疗失败的晚期消化道肿瘤患者15例，其中男性11例，女性4例，年龄33～75岁，中位年龄54岁。所有病例均经病理学确诊，其中食管癌8例，结直肠癌4例，胃癌3例;有可测量病灶，其中合并肝转移6例，肺转移8例，腹腔转移8例，骨转移2例，胸和(或)腹腔积液6例;Karnofsky评分均≤50分，所有患者均接受过6周期以上化疗，药物包含铂类、氟尿类、紫杉类以及CPT-11等方案化疗。

1.2 治疗方法

吉非替尼(gefitinib)250 mg/d，口服，直至病情进展或不能耐受不良反应停药。服药时间为2～10个月，中位时间为3个月。

1.3 疗效及毒性评价标准

根据WHO标准评价近期疗效，分别为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD);以CR+PR为有效(RR)，CR+PR+SD为疾病控制(DCR)。生存期为从服用吉非替尼之日起至死亡或末次随访时间;肿瘤无进展时间为自开始判定为CR或PR起至肿瘤出现复发或进展的时间。按照WHO抗癌药急性与亚急性毒性表现及分级标准进行不良反应分级，分为0～4级。

1.4 生活质量评价

生活质量参照临床受益反应(clinical benefit response，CBR)进行综合评价，包括体力状况(KPS评分)，疼痛(VAS法)和体重3个方面。以下状况(持续4周以上)判定为好转:镇痛药用量减少≥50%，疼痛强度减轻≥50%，KPS评分增加≥20分或镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加(非液体潴留)≥2 kg。以下任一状况判定为恶化:镇痛药用量增加≥50%，疼痛强度增加≥50%，KPS评分减少≥20分，体重减少＞2 kg。介于两种状况之间为稳定，好转和稳定均视为治疗有效。

1.5 统计学处理

采用SPSS 12.0软件，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 疗效

15例患者均可评价疗效，其中CR 1例，PR 2例，SD 5例，PD 7例，总有效率为 20.0%(3/15)，疾病控制率为53.3%(8/15)。

至随访终点2010年2月时，患者已死亡13例。全组中位疾病进展时间为60天，中位生存时间为121天。

2.2 不良反应

主要为非血液不良反应，15例患者中，皮疹10例(66.7%)，腹泻 4 例(26.7%)，恶心呕吐 1 例(6.7%)。经对症处理后，所有患者的治疗进程未受影响，不需减量或停药。

2.3 生活质量

15例患者中，3例好转，5例稳定，总的临床受益率为 53.3%。

3 讨论

EGFR属受体酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)家族，其胞内的酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中具有十分重要的作用，许多肿瘤的发生、发展都与EGFR的过表达密切相关，如在食管癌中的表达率高达70%以上［1］，而在结直肠癌和胃癌中的阳性表达率分别为25% ～81% 和 42.7%［2～4］。这种异常的高表达与肿瘤细胞的增殖、新生血管形成、侵袭、转移及抗凋亡等有关［5］，过度表达的EGFR常常预示着无病生存期和总生存期下降、复发及远处转移的风险增加，因此，针对EGFR胞内酪氨酸激酶的抑制剂有可能成为治疗肿瘤的有效药物。

gefitinib是种已上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制EGFR上的酪氨酸激酶的磷酸化而阻止细胞增殖信号的传导，促进细胞凋亡。吉非替尼对多种肿瘤有效，因其在治疗非小细胞肺癌方面的研究较为充分，目前临床上主要用于治疗非小细胞肺癌，其疗效已得到公认。

我们将gefitinib单药用于治疗化疗失败的晚期消化道肿瘤，取得了20.0%的有效率和53.3%的疾病控制率，主要不良反应为腹泻和皮肤反应，明显改善了患者的生活质量。Janmaat等［6］Ⅱ期临床研究二线治疗表达EGFR的24例食管癌患者中，15例EGFR+或++，9例过表达EGFR(+++)，EGFR过表达者疾病控制率为66.7%，中位疾病进展时间(TTP)为153天，中位OS 233天，均比EGFR低表达患者高。一项Ⅰ～Ⅱ期临床试验中，Gefitinib与5-FU/LV联用治疗晚期结直肠癌的有效率为22%，另一项Ⅱ期临床试验中Gefitinib与Oxaliplatin/5-FU/LV联合治疗转移性结直肠癌有效率为72%［7］。在一项纳入75例晚期胃癌和胃食管连接部癌患者的解救治疗研究中，采用吉非替尼每天250 mg或500 mg口服治疗，13例患者的病情得到了控制，其中有1例患者达到了PR，最常见的药物相关不良反应为腹泻、皮疹和厌食。

然而，石敏等［8］研究结果却显示，吉非替尼单药治疗化疗失败的晚期食管癌可取得4.3%的有效率和34.8%的疾病控制率，与本研究存在着一定的差异，一方面考虑与本研究所选取病例有限，另一方面吉非替尼的疗效与许多因素有关。EGFR基因突变与吉非替尼的临床疗效存在着相关性，EGFR基因突变者的疗效较好，而无突变者疗效较差或无效。我们将进一步搜集大样本资料，做进一步的研究。

综上所述，吉非替尼对既往化疗失败的晚期消化道肿瘤患者有一定的疗效，对提高患者生存率和改善生活质量可能有益，临床疗效和机理有待进一步探讨。

［1］ Hara F，Aoe M，Doihara H，et al.Antitumor effectof gefitinib(‘Iressa’)on esophageal squamous cell carcinoma cell lines in vit ro andin vivo〔J〕.Cancer Lett，2005，226(1):37.

［2］ Italiano A，Saint-Paul MC，Caroli-Bosc FX，et a1.Epidermal growth factor receptor(EGFR)status in primary colorectal tumors correlates with EGFR expression in related metastatic sites:biological and clinical implications〔J〕.Ann Oncol，2005，16(9):1503.

［3］ Spano JP，Lagofce C，Atlan D，et al.Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient prognosis and survival〔J〕.Ann Oncol，2005，16(1):102.

［4］ 陈 斌，罗荣城，陈健鹏，等.EGFR蛋白在人胃癌组织中的表达及其临床价值〔J〕.肿瘤防治研究，2008，35(2):113.

［5］ Tamas P，Solti Z，Bauer P，et al.Mechanism of epidermal growth factor regulation of Vav2，a guanine nucleotide exchange factor for Rac〔J〕.J Biol Chem，2003，278(2):5163.

［6］ Janmaat ML，Gallegos-Ruiz MI，Rodriguez JA，et al.Predictivefactors for outcome in a phaseⅡstudy of gefitinibin second-line treatment of advanced esophageal cancerpatients〔J〕.JClin Oncol，2006，24(10):1612.

［7］ George A，Fisher，Timothy Kuo，et al.A phase Ⅱ study of gefitinib，5-fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin(IFOX)in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.Clin Cancer Res，2008，14(21):7074.

［8］ 石 敏，李黎波，郑 航，等.吉非替尼单药治疗晚期食管癌的初步观察〔J〕.解放军医学杂志，2008，33(8):1045.