局部热疗联合化疗治疗晚期胰腺癌疗效观察

范宇飞 任 东 李定纲 秦 苑

胰腺癌的发病和死亡率在发达国家和发展中国家都有明显增高趋势［1，2］，是目前常见恶性肿瘤中预后极差的肿瘤之一，晚期复治型患者单独二线化疗效果往往不理想。我科采用局部热疗联合健择+顺铂治疗晚期复治型胰腺癌38例，效果较满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

38例为我科自2007年6月至2009年1月收治的经一线化疗后出现复发转移的晚期胰腺癌患者。所有病例均经病理学组织学检查证实且有可测量病灶，治疗前血像正常，无主要脏器功能障碍，kanofsky评分60～70分，预计生存期超过3个月。38例胰腺癌患者年龄38～70岁，中位年龄61岁，男性22例，女性16例。

1.2 治疗方法

化疗方案采用标准治疗方案:健择800～1 250 mg/m2静脉注射第1、8天+顺铂75 mg/m2，在化疗第2、9天腹腔灌注，21天1个周期。热疗方案采用SR1000肿瘤射频热疗机，按照核定的热疗技术操作规范对复发转移肿瘤部位加热，肿瘤核心模拟温度达43℃后持续60 min。每个化疗周期同步热疗3次分别在化疗周期内的第2、5、9天进行。所有患者均接受2～4个周期化疗及热疗。

1.3 疗效及不良反应评定标准

疗效评价在治疗2周期后进行，以后每2周期进行重新评价。肿瘤病灶基线以可测量病灶为准，采取CT或PET-CT判断目标病灶，通过RECIST方法判断缓解标准:完全缓解(CR):所有目标病灶消失并维持4周;部分缓解(PR):基线病灶最大径之和缩小≥30%并维持4周;进展(PD):基线病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶;稳定(SD):基线病灶最大径之和有缩小，但未达PR或者增加但未达PD。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。不良反应按照WHO抗癌药物毒性进行判定，分为5级，Ⅰ:轻度不良反应;Ⅱ:中度不良反应;Ⅲ:严重不良反应;Ⅳ:威胁生命的或尚失能力的不良反应;Ⅴ:与不良反应相关的死亡。

2 结果

2.1 近期客观疗效

截止2009年3月，38例患者接受2～6个月随访，平均每例化疗4个周期、热疗12次，热疗部位均为转移复发病灶。38例入组病例均能进行近期疗效评价，评价时间多在第2个周期治疗后1个月进行。38例患者，CR 0例，PR 16例，SD 14例，PD 8例，RR 42.11%(16/38)，DCR 78.95%(30/38)。

2.2 不良反应

3例出现局部热疗区域皮下脂肪硬结，不影响继续治疗。胃肠道反应及白细胞减少及血小板降低等不良反应较轻。没有病例因不良反应退出研究。

3 讨论

20世纪90年代后生物科技的发展，大量的随机临床实验验证了热疗是1种有效的治疗肿瘤方法，与放疗和化疗联合有很好的协同增效作用［3］。近年ASCO会议不断有学者报道肿瘤综合治疗中应用热疗取得的显著疗效，美国NCCN指南也把热疗写入某些肿瘤的综合治疗方案［4］。研究表明:高温可增强某些化疗药物的细胞毒作用。体外实验加热42℃，2 h能使一些化疗药物抗癌效果增强10～100倍。高热与化疗并用可以提高肿瘤内药物的浓度，增强药物的抗癌效应，同时可以降低化疗药物对未加热的正常组织的毒性作用，两者并用还有助于防止或推迟耐药性的产生。今年有关热疗增效化疗的临床试验研究报道不断增多，典型的有区域性马法兰热灌注治疗肢体恶性黑色素瘤有效率70%以上，肢体保存率超过80%，目前欧洲已批准此疗法在临床推广［5］。其次在美国外科肿瘤年会上，专家们推荐腹腔灌注热化疗作为复发转移性结直肠癌或盆腔肿瘤腹膜转移的标准治疗方法［6］。

高热与化疗药物并用抗癌效应理论:①高温改变毛细血管血流灌注，从而改变药物在组织中的分布。高温改变肿瘤的血管灌注，也改变正常器官的血管灌注。热可引起毛细血管血液淤积，但在此之前，首先发生的生理性反应是血液灌注的改变将影响药物的代谢和排泄，而且毛细血管血液的变化也改变药物在组织中的分布。②高温改变药物在体内的代谢。热疗影响药物在肝脏和肿瘤线粒体中代谢为活性基团或影响肝、肾对活性组成部分的灭活。③高温改变瘤细胞膜的通透性，使药物易于进入瘤细胞内，并保持细胞内较高的药物浓度。④高温改变药物的细胞毒性作用，使原来在37℃时无细胞毒性药物，在热作用下变得有细胞毒性。高热本身可使膜的功能障碍，乏氧、无氧酵解增加，导致肿瘤细胞的PH值降低，从而增强了某些药物在低PH环境下的活性。⑤理想的局部加热系统应为非侵袭性、均匀和定量控制的加热，但目前应用的局部加热系统远非理想。由于肿瘤的肿瘤的种类、位置、大小、血循环条件等因素不同，加热时瘤体的温度是不均匀的，肿瘤中心的温度高于周边，肿瘤中心增生弱的部分较周围部分对热更敏感。由于瘤组织血供的特点，瘤体中心血供较周边差，中心多为乏氧细胞，对化疗、放疗不敏感，而对高热敏感。相反，瘤体外周血供较中心好，外周细胞对化疗、放疗比热疗敏感。因而热疗结合化疗可提高抗肿瘤的作用，达到原来药物剂量达不到的效果。⑥高温抑制抗癌药物引起的癌细胞损伤的修复，如DNA损伤的修复和DNA的合成。⑦热疗要减少或防止耐药性的发生，实验发现原先对化疗产生耐药性的肿瘤细胞热疗后，对化疗敏感性又大大加强。热化疗可使某一化疗药物失去敏感的癌细胞增强感受性［7］。

本研究采用局部热疗机同步联合健择+顺铂方案治疗晚期复治胰腺癌，取得了较好的近期疗效。表明在化疗基础上加用热疗治疗晚期胰腺癌有临床增效及逆转化疗耐受性作用，同时热疗没有增加化疗药物的毒性。同吴学勇等在晚期结肠癌中的研究结果一致［8］。本研究采用的局部热疗安全性高，仅有个别病例出现局部皮下结节。

热疗联合健择+顺铂治疗晚期复治型胰腺癌方法简便，近期疗效满意、安全性高，并逆转了肿瘤耐药，患者依从性好，值得在临床中推广。由于本研究随访观察时间短，生存时间的总结有待今后继续随访，并将进行远期疗效的研究，为热疗联合健择+顺铂治疗晚期胰腺癌提供更多临床依据。

［1］ Jemal A，Siegel R，Ward E，etal.Cancer statistics，2007〔J〕.CA Cancer JClin，2007，57(1):43.

［2］ 陆星华，王 丽，杨爱明，等.胰腺癌流行病查及高位评分模型研究〔J〕.医学研究通讯，2005，34(7):11.

［3］ Wust P，Hildebrandt B，Sreenivasa G，et al.Hyperthermia in combined treatment of cancer〔J〕.Clin Adv Hematol Oncol，2005，3:400.

［4］ Yasuda M，Kondo M，Kokura S，etal.Comparison of concomitant gemcitabine chemotherapy and local hyperthermia，gemcitabinemonochmoterapy，and local hyperthermiamonotherapy for inoerable progressive pancreatic cancer〔J〕.JClin Oncol，2008，26(suppl):15672.

［5］ Eggeront AM，deWil JH，ten Hagen TL.Current uses of isolated limgb perfusion in the clinic and a model system for new strategies〔J〕.Lancet Oncol，2003，4:429.

［6］ Esquivel J，Sticca R，Sugarbaker P，et al.Society of Surgical Oncology Annual Meeting，Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of peritoneal surface malignancies of colonic origin〔J〕:Ann Surg Oncol，2007，14(1):128.

［7］ 彭 楠，赵彼得.临床肿瘤热疗〔M〕.北京:人民军医出版社，2002:66～68.

［8］ 吴学勇，谢 芳，张正华，等.热疗同CapeOx化疗治疗晚期直肠癌临床研究〔J〕.中国癌症杂志，2009，19(3):201.