胃癌癌前病变的治疗现状

苏秀丽,金建军

胃癌癌前病变(precancerous lesions of gastric cacinoma,PLGC)是指具有恶性转化可能性的胃黏膜病理改变, 如胃黏膜的肠型化生和异型增生, 组织学上介于良恶性之间, 免疫组化出现原癌基因和抑癌基因以及端粒酶等的异常表达, 尽管如此, 仍然属于良性病变。近年研究表明, 及早发现和有效干预能够停止进展,甚至可以逆转。目前大量研究集中在胃癌癌前病变的治疗上, 希望能够找到阻断PLGC发展成胃癌的有效途径, 从而降低胃癌的发生及其导致的死亡率。 本文对近年的研究做一综述。

1 动物造模方法的研究现状

在进行动物实验研究时,需要制作与患者类似的动物模型, 大鼠因易于取材、价廉、强壮、能够耐受实验条件而被选作PLGC造模对象。公认N-甲基 N-硝基N-亚硝基胍(MNNG)诱发PLGC成功率高, 为模型复制首选药, 目前多用口服法。张新等[1]单独用MNNG, 即将药物掺入饮水中, 动物自由服用, 操作简便,排除了对胃的某些非特异性损伤, 与人胃癌的自然发生机制相似,但饮用剂量难以精确掌握。 幽门螺杆菌(Heliobacter pylori, Hp)感染造模法:1998 年Watenable首次报道单独用Hp感染5周龄蒙古沙土鼠(MG)诱发出胃癌;迟晶等[2]取砂鼠接种Hp菌液, 连续3 d,每天1次。 20 d后Hp感染沙土鼠引起胃黏膜严重炎症反应, 肠上皮化生及不典型增生。射线照射法:王晓梅等[3]使用60Co, 分次照射SD大鼠上腹部胃区, 成功地诱发了伴有潘氏细胞及肠标记酶的肠上皮化生。但放射线复制模型需要相应的设备, 在一定程度上限制了它的应用。手术法复制模型:王德俊等[4]施行胃—肠吻合术建立模型,胃—肠吻合术能引起碱性胆汁返流性胃炎, 胃黏膜局部萎缩。 手术造模法操作复杂, 对实验者的操作技能要求较高, 不利于大规模推广。 综合造模法:任明智等[5]在阻癌胃泰对胃癌癌前病变大鼠VEGF表达的影响的研究中, 用MNNG及胃窦部内置弹簧联合诱发胃癌癌前病变模型;陆为民等以MNNG为基础, 饲料中添加雷尼替丁, 并给以饥饱失常处理, 取得胃黏膜固有腺体减少、腺体化生、腺瘤样增生异型增生PLGC模型。采用综合法造模模型成功率相对较高, 但操作繁琐, 现多采用单独使用MNNG法。

2 中医中药治疗

2.1 动物试验动物试验是建立在活血化癖、益气化瘀、软坚散结、清热解毒的理论基础上。大量文献提示其作用机制可能是调节PLGC增生和凋亡失衡的病理状态, 直接修复损伤胃黏膜以及增强机体抗肿瘤免疫水平。依据补气养阴、化浊解毒的治疗原则,杨丽萍等[16]在探索胃康舒宁治疗PLGC中,把雄性W istar大鼠60只,随机分为正常对照组12只, 余单独使用MNNG造模,造模成功仅剩36只,随机分为模型对照组、维酶素组及胃康舒宁组, 分别给予自来水、维酶素和胃康舒宁处理, 12周心尖取血后处死, 采用放免法分别检测血清中表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、转化生长因子-α(transforming grow th factor-α, TGF-a)、生长激素(growth hormone, GH)、肿瘤坏死因子 -α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、胰岛素样生长因子(insulin-like grow th factor-II, IGF-II)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblastb grow th factor, BFGF), 发现 PLGC模型大鼠血清EGF、TGF-α、BFGF水平较正常组大鼠明显升高(P<0.01或P<0.05), 而PLGC模型大鼠存在着血清GH、TNF-α、IGF-II水平低下(P<0.01);与模型组大鼠相比, 用药组大鼠血清中GH、TNF-α、IGF-II水平明显升高(P<0.05或P<0.01), EGF、TGF-α、BFGF水平明显降低(P<0.05或P<0.01), 具有明显差异, 而胃康舒宁组优于维酶素组(P<0.05或P<0.01), 调节异常的细胞因子的水平是其促进胃黏膜萎缩、炎症修复的可能分子机制, 也以此来阻断PLGC发展为胃癌。

2.2 临床研究①辨证分型论治:中医对PLGC分型较为繁多,其中以脾胃虚弱(含脾胃虚寒)、肝胃不和、脾胃湿热、胃阴不足四型为多, 占所有证型的 68.6%[7]。 刘敬波等把 52例PLGC患者随机分为治疗组 27 例, 对照组 25 例, 根据PLGC脾虚、湿阻、热毒、血瘀的病机,给予治疗组健脾利湿化瘀解毒方治疗,对照组给予胃复春治疗, 疗程 3个月。结果表明,治疗组能显著改善患者临床症状及胃镜下腺体萎缩状态, 明显优于对照组(P<0.05, P<0.01)。辩证分型治疗慢性萎缩性胃炎, 在临床的确取得了较好的疗效, 但对一些无明显症状者采用该法不仅存在一定困难,而且疗效也不够理想。 ②基础方加减治疗:在临床实践中总结出经验方剂, 在此基础上根据不同的临床症状随证加减。以健脾益气、滋阴养液和活血化瘀等法则为主,在宏观与微观辨证相结合的基础上拟定基本方。健脾益气为主的基本方多以健脾益气药为主, 辅以活血化瘀之品, 如温润建中汤、萎胃汤;滋阴养液为主的基本方有一贯煎加味、养津润胃饮及六味地黄汤加减;活血化瘀为主的基本方有舒胃汤、胃炎方等。 ③固定专方治疗:针对PLGC的病机, 固定专方治疗成为新趋势, 尤其健脾益气、滋阴养液和活血化瘀等法取得较好疗效。 同时PLGC病理状态下异常表达的基因、细胞因子以及血清中激素的异常水平成为其治疗PLGC的新靶点。研究发现具有活血作用的归莲活血解毒方, 能够增加血浆内皮素、降低降钙素基因相关肽, 逆转或减轻PLGC患者胃黏膜萎缩、化生的病理状态。 ④中成药治疗:PLGC的治疗是长期的过程, 中药汤剂依从性较差, 中成药的研制开发解决了这一难题。首先用于临床的是胃复春, 胃复春具有健脾益气、活血解毒、行气除痞之功效, 经多年临床验证, 对PLGC有显著疗效。张运贵等[8]用胃复春片治疗胃黏膜中、重度异型增生, 发现胃复春对胃黏膜中、重度异型增生有良好的治疗作用, 能促进病变胃黏膜的逆转, 并对p21ras、p 53蛋白的表达有一定的调节作用, 降低癌变危险性。用于治疗的还有胃康胶囊、金果胃康胶囊等, 通过临床检验,皆取得满意疗效。

3 西医西药治疗

3.1 动物试验目前动物的试验性治疗有抗幽门螺旋杆菌(Hp)治疗、维甲类化合物的实验性治疗、COX-2 抑制剂的应用等。 KetoY等[9]的动物实验表明, 早期根除Hp有助于防止黏膜萎缩、肠上皮化生的进展;维甲类化合物是目前研究较深入的肿瘤分化诱导剂,可抑制多种组织器官的化学诱生癌, 体内实验提示该药能抑制胃癌细胞异体移植癌的生长速度。有报道[10]用诱导分化剂维甲酸、丁酸钠对MNNG诱发的大鼠实验性PLGC进行逆转治疗研究, 结果显示治疗组大鼠胃黏膜肠上皮化生、中度异型增生及胃癌的发生率明显低于未加治疗的对照组,且未观察到两药的毒副作用。说明维甲酸和丁酸钠对大鼠实验性胃黏膜癌前病变有良好的治疗作用。 COX酶在PLGC组织及胃癌组织中呈现增加的趋势, 近年成为治疗的新靶点。 Kuo等[11]在塞来昔布对癌前病变大鼠模型的实验研究中发现, 用Hp感染联和MNNG造模成功的大鼠, 51周后,不加干预的A组癌变率为40%;而用剂量为10 mg/kg塞来昔布分别在第21周、31周、21周、36周开始干预治疗, 时间为30周、20周、20周、15 周的B-E组,51周后癌变率分别为0、0、20%、25%。结果提示短期小剂量的塞来昔布治疗有明显的抗癌效果, 经Western染色测定COX-2蛋白明显降低, 研究还发现该药能减轻胃癌的炎症反应, 并能抑制胃癌的转移。

3.2 临床研究①合理的饮食结构,良好的生活习惯防治胃癌:研究证明亚硝酸盐、低硒饮食、吸烟、饮酒过度, 缺乏新鲜蔬菜、水果及其所含的必要营养素, 经常食用霉变、腌制、熏烤和油炸食物以及过多摄人食盐, 均可增加胃癌发生的危险性,因此改变饮食结构可减少胃癌发病的危险因素。茶多酚能阻断胃黏膜癌变过程, 诱导人胃癌细胞凋亡;大蒜素在肝脏能抑制超氧化物歧化酶活性, 是强的抗氧化剂;番茄红素能清除自由基,调控细胞信号传导, 影响细胞周期, 干扰细胞增殖。因此多食含茶多酚、大蒜素、番茄红素丰富的绿茶、大蒜和番茄对胃癌有一定的预防作用。 ②根除幽门螺旋杆菌(Hp):研究公认Hp感染是胃癌的Ⅰ类致癌原, 根治Hp一直是治疗PLGC的研究热点, 但根除治疗后能否有效预防胃癌的发生尚不清楚,在根除Hp对胃黏膜萎缩、肠化的影响方面,结论还不一致。 Hojo等[12]通过Pubmed收集和分析了有关根除Hp治疗后胃黏膜组织学变化的 51 篇论文(发表于2001年6月前, 英文), 有关萎缩变化的25 篇论文中, 改善、不变、进展分别为11 篇、13篇、1篇;肠化改善、不变、进展分别有5篇、22篇、1篇。认为根除Hp后不能使所有的病人萎缩改善,但可能对某些特定的病人有益;肠化的变化由于方法学和统计的问题难以作出分析。 Mabe等[13]也通过随访北海道4 133例平均年龄为56岁的消化性溃疡患者发现, 1 ～3年内是否根除Hp对胃癌发病率无明显影响, 但更长期随访倾向较有效地预防,而早发现、早根治Hp的十二指肠溃疡患者胃癌发病率(0.24%)明显低于根除 Hp失败的患者(1.39%)。根除Hp能否有效阻断PLGC癌变有待深入研究。③药物研究:全反式维甲酸是抗有丝分裂的药物, 也是有效的体外胃黏膜细胞增生的抑制剂。已证实维甲酸可诱导胃癌细胞分化及同时诱导HL-60细胞的分化与凋亡。维胺酸和维胺脂是我国新合成的新一代维甲类化合物, 对人类胃黏膜异型增生的有效率达 70%～89.3%。朱舜时等[14]就叶酸对胃癌和其他胃肠道癌发生的干预进行了7 年随访, 证实叶酸对胃肠道癌的发生有干预作用,可用来治疗萎缩性胃炎。维生素A被单独或结合用于多种肿瘤的治疗, 它能控制正常细胞生长、分化和凋亡。维生素C、维生素E和胡萝卜素等有很强的抗氧化作用, 能通过保护DNA免受氧化损害和潜在的基因突变等起到抗癌作用。 Plummer等[15]却通过研究得出结论:联合维生素C、维生素E、胡萝卜素除其血清维生素含量增加外, 对癌前期病变无明显改变。 环氧化酶-2(COX-2)在肿瘤的发生过程中起到多种作用, 近年来, COX-2被认为是通过化学干预治疗胃黏膜肠上皮化生和胃癌的新途径。流行病学研究也证明在服用NSAIDs的人群中, 胃癌的发生率下降50%。张丽静等[16]根治幽门螺旋杆菌后塞来西布治疗PLGC的研究中发现:塞来西布对异型增生逆转率为84.6%, 与安慰剂组60%相比效果显著。 同时, 研究还发现塞来西布有降低COX-2的活性, 减少COX-2蛋白表达,抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡的作用。但Leung等[17]用罗非考昔(一种Cox-2 抑制剂)治疗胃黏膜肠上皮化生患者,却未发现明显逆转。

4 内镜下治疗

早期胃癌内镜治疗已能达到治愈, 但PLGC的内镜下干预治疗尚处于研究探索阶段。主要有内镜下黏膜切除术、黏膜剥离术、内镜下高频电切治疗、内镜下氩气刀治疗、内镜下激光治疗、内镜下微波治疗等, 以达到去除PLGC组织的目的。这些微创治疗方法,为PLGC的治疗开创了一条新的途径, 在胃癌癌前病变防治策略中具有重要价值和意义。

5 中西医结合治疗

中西医结合为治疗PLGC开辟了新途径。 马松炎[18]在联合叶酸、胃复春治疗Hp阳性PLGC变的研究中, 随机把68例胃镜及病理双重诊断的Hp阳性PLGC患者分为治疗组36例, 对照组32例。对照组给予果胶铋0.15 g, 3 次/d,阿莫西林0.5 g, 2次/d,克拉霉素0.5 g, 2次/d, 治疗14 d;治疗组同对照组, 14 d后加叶酸 5 mg, 胃复春 4片, 3 次/d,服 3个月。6个月后复查胃镜、病理, 结果显示:治疗组症状疗效及病理疗效分别为94.44%和83.33%, 明显高于对照组的 75%和56.25%(P<0.01),提示中西医联合治疗明显优于单纯西药治疗。陈欣童等对胃炎康加维酶素对PLGC的作用及其机理研究, 以及陈士军在中西医结合治疗PLGC 158例研究证实,中西医结合治疗PLGC有显著疗效, 明显优于单独用药的对照组。

PLGC的研究虽然取得了较大的突破, 但仍然存在不少问题。实验治疗研究中动物造模时间长, 与人病变不尽相同, 需要改善;中医治疗PLGC存在疗效标准不统一、病因病机相结合等问题;西药治疗疗效报道不一, 内镜下黏膜切除和剥离难度较大, 并且有大出血穿孔的风险, 内镜下高频电切治疗、内镜下氩气刀治疗、内镜下光治疗、内镜下微波治疗有待更进一步普及推广。中西医结合治疗PLGC, 互相取长补短, 但多限于临床观察,缺乏临床双盲对照研究, 有待我们深入探讨。

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