精神分裂症缓解标准的临床应用

黄 楠陆 峥，2

精神分裂症缓解标准的临床应用

黄 楠1陆 峥1，2

精神分裂症是一种严重的病程迁延的精神障碍，全球约有1%的人罹患此病。随着对精神分裂症及其治疗的新认识和精神药理学的不断发展，相当部分精神分裂症患者获得临床缓解成为可能。

1 精神分裂症的“缓解”标准

Andreasen等［1］在2005年提出精神分裂症的“缓解”标准，即在阳性与阴性综合征量表(PANSS）中，妄想、概念紊乱、幻觉行为、情感迟钝、被动/淡漠社交退缩、交谈缺乏自发性和流畅性、装相和作态、不寻常思维内容等8项条目的评分在轻度或轻度以下(≤3分）并且至少持续6个月，其中，症状严重度标准也可通过简明精神病评定量表(BPRS）或者阳性症状量表/阴性症状量表(SAPS/SANS）进行评定。提出这一标准有利于明确治疗目标，同时也为设计研究，比较以及评估干预效果提供了较好的框架。以下就该标准的临床应用综述如下。

2 精神分裂症缓解标准的有效性

2.1 PANSS中8项条目的选取

Weiden等［2］指出功能恢复不能独立于精神病理，认为症状稳定是认知、生活质量及相关领域改善的前提。事实上，很多工具考虑了症状对功能的影响，PANSS具有很好的代表性。在选择PANSS条目作为精神分裂症缓解标准时，需要权衡因子负荷。运用White等［3］提出的PANSS“五边形模式”负荷("Pentagonal Model"loadings）及van den Oord等通过六因子分析，引用的8项PANSS条目在阳性、阴性症状及紊乱因子方面因子负荷最高。

Opler等［4］使用1项临床研究的数据(n=675），比较该缓解标准与以PANSS总分为指标的标准的一致程度。与PANSS总分减至60分这一标准比，在＞6个月的时间点，该缓解标准的特异性为85%，即PANSS总分＞60分的患者，有85%经缓解标准判断为“未获缓解”；其敏感性为75%，即PANSS总分＜60分的患者，有75%经缓解标准判断为“缓解”。也有人评估该缓解标准的合适度，Santor等［5］认为“≤3分”这个界值的设定存在一些问题：与其他条目相比，“装相和作态”这个条目中“3分”所代表的严重程度可能略微偏重，故他们认为在缓解标准中，该条目界值定为1分或2分可能更合适。

2.2 症状严重度标准

van Os等［6］研究症状缓解标准的效度。研究对象为基线时满足症状缓解标准的145例患者和未满足症状缓解标准的172例患者(平均随访1 132 d），研究目的是了解其缓解状态与各种功能结果变化之间的关系，结果显示症状缓解程度与患者自评的功能改善具有相关性。进一步的观察表明随着时间的变化，症状缓解约达30%。Bodén等［7］也发现，相比之下，症状缓解者与良好的功能具有强相关性，优势比为13.2。该研究运用缓解标准的症状严重度标准分析76例首发精神分裂症患者，探讨首次治疗后5年患者症状缓解程度与功能结局间的相关性，发现缓解和未缓解患者中，功能较好者的比例分别为73%和17%，缓解者主观生活满意度较高。

以上研究提示，该缓解标准具有较好临床有效性，在简约性和包含性上达到平衡，恰当使用可能会提高治疗及科研质量，尤其可有效运用于随机对照试验中。

2.3 时程标准

Dunayevich等［8］对临床试验数据进行了二次分析，将2005年Andreasen等提出的缓解标准与2003年Lieberman等提出的缓解标准进行比较，并探究两者与生存质量(QoL）结果的关系。结果发现就症状严重度标准而言，2003年的缓解标准更加严谨。在PANSS和生存质量量表(QLS）总分改善较好的患者中，达到2003年严重度缓解标准者在数量上不及达到05年严重度缓解标准者。如果加以时程标准，症状缓解严重度标准差异所产生的临床意义将会更加显著。

有关精神分裂症缓解率及其相关的数据相对较少，针对非选择性自然样本的研究更有限。Wunderink等［9］研究精神分裂症缓解标准预期的有效性，随访接受抗精神病药物治疗的首发精神分裂症患者18个月，与未达缓解者相比，达到缓解的患者PANSS评分改善显著，且社会功能显著提高。比利时的1项研究也提示缓解的精神分裂症患者在功能显著改善［10］。该研究评估自然状态下较大样本的精神分裂症患者，内容包括缓解标准在整体功能及日常功能评估的作用。结果显示，达到缓解标准不仅仅代表症状康复，这些患者自知力也较好，整体功能水平较高。研究数据还显示，约1/3的精神分裂症患者达到缓解标准，基线时未达到症状严重度标准的患者中，有21%在研究终点完全缓解；完全缓解的患者较单纯满足症状严重度标准的患者功能水平高，这提示缓解标准中时程标准的有效性。

由此可见，在精神分裂症患者治疗中多维度的缓解标准包含重要的信息，对于精神症状及社会功能改善均有预测作用，该标准具有临床实用性，可以应用于研究、临床或常规的结局评估。

3 精神分裂症缓解标准的应用

达成共识的精神分裂症缓解操作性标准使治疗间及治疗模式间的比较趋于标准化，同时也使患者、监护者和精神科专业人士对于精神分裂症治疗结局有更加明确的认识。

3.1 急性期精神分裂症

在急性期精神分裂症临床研究中，使用明确的分界值替代改善率，更能体现临床症状，且方便研究及治疗间的比较。Peuskens等［11］进行1项6周开放性研究，研究对象为306例奥氮平5～20 mg/d治疗急性重症患者，评价缓解标准中的症状严重度标准。结果发现标准采用分界值方式，显得更加稳定；另一个优点是对精神分裂症的核心症状评估。该标准在治疗结局预测中的作用体现在：治疗1周内有5.6%的患者可达到缓解的症状严重度标准；2周时达到该标准者，6周时仍有85%的患者保持不变；达到症状严重度标准的患者在前3周症状获得最大程度的减轻，并持续改善；总体上讲，在6周时未达到症状标准的患者在前4周对于药物的反应慢且疗效差，由于患者间可能存在对药物反应的差异，此时则可考虑更换治疗。此研究提示缓解标准是用于急性期精神分裂症临床试验疗效评估简易、有效的指标，对疾病治疗具有临床指导意义。

Beitinger等［12］对6项抗精神病药物试验进行分析，从不同缓解标准角度比较精神分裂症患者的缓解率，发现与“BPRS评分减少≥50%”或“CGI-S等分不超过轻度”两标准相比，新提出的缓解标准更为严谨；与“PANSS减分≥50%”这一标准相比，新标准仅在长期结果分析中显得较为严谨。故进一步明确了新标准中症状严重度成分在临床试验中的适用性，但其时间标准的评估较难。

Kane等［13］对来自两个关于急性起病的精神分裂症患者应用阿立哌唑和氟哌啶醇治疗52周的随机、双盲、多中心对照试验研究，52周药物治疗后，阿立哌唑治疗急性起病精神分裂症患者达到症状缓解的比率较氟哌啶醇组高且差别具有显著性，而在缓解患者中，阿立哌唑治疗患者达到缓解标准的时间较短，具有统计学意义。阿立哌唑治疗组中，与不良反应相关的停药数较少，抗锥体外系反应用药较少，表明患者对阿立哌唑较好的耐受性可能有利于提高整体缓解率；达到缓解标准的患者在1年间有9个月能保持此状态，且在CGI-I整体临床评分方面较之未获缓解者能够获得显著改善。由此可见，该标准是一个在临床治疗过程中可实现的目标，提示患者功能水平方面也具有一定的临床价值。

3.2 首发及稳定期精神分裂症

在疾病的任何阶段，症状控制都是一个重要的治疗指标，精神分裂症患者治疗初期更是如此。但是，很多关于首发患者及疾病初级阶段患者的前瞻性研究并没有分析药物治疗对于该结局的影响。基于精神分裂症治疗结局(SOHO）研究，Novick等［14］对未经治疗精神分裂症患者2年抗精神病药物治疗后的症状缓解率及与症状缓解相关的因素进行研究，结果发现70%的患者经过2年的治疗达到症状缓解。症状缓解的预测因素包括基线时较低的体重指数、较低的CGI阴性症状严重度、较低的认知症状分以及敌对行为。另外，抗精神病药物治疗的选择也与之有关，较之其他非抗精神病药物相比，奥氮平治疗在获得症状缓解方面可能具有一定优势，这也与抗精神病药物治疗效应临床研究(CATIE）的结果相一致。

Lasser等［15］对于稳定期精神分裂症患者应用长效利培酮针剂治疗的评估研究也有同样的结论，在临床研究中运用新的精神分裂症缓解标准有利于结果的标准化及解释。

4 精神分裂症的缓解与神经认知功能

既往研究显示精神分裂症患者存在认知障碍。认知功能研究的增多使人们的注意力不单放在阳性、阴性症状方面，而且也转至认知能力方面。神经认知模型提示该病患者功能结局中存在有一系列长期记忆、工作记忆、执行功能和警觉性的损伤。相比之下，认知对预后来说最为重要，以阴性症状为主的且对自身疾病认识少的患者存在有更为广泛的神经认知功能降低。刘娜等［16］对127例稳定期精神分裂症患者认知功能的相关临床因素进行分析，发现认知功能受临床症状、发病年龄、受教育程度及服用不同种类抗精神病药的影响。

Helldin等［17］研究认知功能的重要性以确定认知功能是否为达到缓解的一个影响因素，在对211例同质性患者进行研究中，76例达到缓解(36%），135例患者未达到缓解(64%）。患者在接受综合认知测试(警觉性、操作记忆、长期记忆、执行功能等）后，发现，缓解的患者与未缓解患者相比在认知能力各方面都有明显差异，证明认知功能作为缓解的一个可能预测指标的重要性；由于未缓解患者认知功能较低，较难依从治疗，故多种形式的支持性疗法可增加缓解的可能性。在研究认知对于近期发病精神分裂症患者结局不同方面的预期价值时，Holthausen等［18］也发现特定的认知测验结果可以部分预测疾病持续时间或完全缓解时间，以及对照顾的需要量，但与临床结果相关的认知预测价值有限，对工作表现的预测价值最大。

较之与精神病理的关系，精神分裂症的认知损伤与功能损伤关系更为稳定。人们发现在神经心理(neuropsychology，NP）能力的广泛领域及生活适应能力方面，NP表现损伤和日常生活技能损伤之间存在有相关性。横断面及纵向研究一致显示较之临床症状而言，精神分裂症认知损伤与功能损伤的相关性更为稳定和明确。

Leung等［19］对老年精神分裂症或情感性精神障碍患者的神经心理横断面功能指标和症状缓解进行调查，NP正常患者的功能和社会能力较好并且真实社会功能评分较好。与基线相比，NP正常患者在现实生活的很多方面表现出损伤。这些结果表明较之症状状态或两因素相互作用，NP状态是一个更好的功能结果指标；而NP正常病例中的损伤提示精神分裂症日常结局可能受到认知损伤以外的因素影响。

Buckley等［20］调查184例更换为齐拉西酮治疗的精神分裂症患者临床缓解及神经心理改善，发现新的抗精神病药物持续治疗6个月后，约一半的的患者达到了临床缓解；在6个月终点时，一半的精神分裂症患者获得持久的临床缓解，其中32%的患者同时获得NP的改善。可见，临床缓解与NP改善之间可能存在有相关性。

5 结语

总之，针对这一公认的精神分裂症缓解操作性标准，已有研究对其有效性进行检验，在临床试验中将其加以应用，并对其与神经认知之间的相互影响进行探究，在一定程度上证明了该标准在临床方面具有可行性；同时，也提示我们需要对其有效性和实用性做进一步的研究，特别要在心理社会和认知功能及功能障碍方面做进一步的完善。

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2009-06-19）

(本文编辑：张文霞）

1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030；2.同济大学附属同济医院 200065。通信作者：陆峥，电子信箱luzheng@ tongji.edu.cn