阿托伐他汀多途径防治冠心病研究进展

方海滨

冠心病是一种慢性、进展性、终身性的心血管疾病，而冠状动脉粥样硬化占冠心病的95%～99%［1］，人类发现最早发生动脉粥样硬化病变的年龄是第8个月，青少年人群中有动脉粥样硬化者并不少见。动脉粥样硬化的进行性发展，产生动脉管腔的狭窄，引起相应的临床症状需要相当长的时间。所以，临床见到的与动脉粥样硬化相关性疾病的患者，多数年龄大于50岁。动脉粥样硬化发生的原因和机制尚不十分清楚。吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病是动脉粥样硬化致病性的危险因素。血浆胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是动脉粥样硬化发生、发展的必备条件。当血浆LDL-C＜119mmol/L(75mg/dl)时，动脉粥样硬化斑块的进展即可停止，积极降低LDL-C能显著减少冠心病的致残率和病死率。因此，降低LDLC是目前冠心病防治中的首要目标。以往的降脂药物如烟酸类、树脂类、贝特类和鱼油类疗效都不令人满意，阿托伐他汀(atorvastatin)是一种全合成的新型3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前最有效的他汀类降脂药。除了降胆固醇以外，他汀类能通过多种途径防治动脉粥样硬化的形成，预防和减少冠心病不良事件的发生［1，2］，本文就调节胆固醇、稳定逆转斑块、抗炎抗氧化、临床安全性等方面对阿托伐他汀防治冠心病研究进展做一分析。

1 调节胆固醇作用

1.1 抑制HMG-CoA还原酶 阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平。一系列实验已证实了阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制作用［3］。并且，阿托伐他汀能通过增加肝细胞表面LDL-C受体数目而增加LDLC的摄取和分解代谢。肝细胞表面LDL受体对清除LDL-C极为重要。而阿托伐他汀可通过增加产生肝细胞表面受体的mRNA表达，使LDL受体数量显著增加，活性增强，从而增加血浆LDL-C的清除，保持细胞内胆固醇内环境的稳定［4］。

1.2 抑制三酰甘油(TG)合成 HMG-CoA还原酶抑制剂对TG没有直接调节作用，阿托伐他汀却可通过两种机制显著降低TG浓度。首先抑制胆固醇合成，影响胆固醇必需成分极低密度脂蛋白(VLDL-C)的分泌和聚集，从而引起TG浓度下降;其次肝细胞胆固醇水平因胆固醇合成受抑制而降低，可引起LDL受体表达增加，使VLDL颗粒和LDL与之结合增加，而致总胆固醇(TC)和TG下降。而LDL受体能识别各种VLDL颗粒中含有apoB和apoE(载脂蛋白E)，使VLDL较LDL对LDL受体有更强的亲和力。有研究表明使用阿托伐他汀20mg和80mg一个能显著降低TG达27%和37%［4］。

1.3 升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)HDL-C将蓄积于末梢组织的游离胆固醇与血液循环中脂蛋白或与某些大分子结合而运送到各组织细胞，主要是肝脏。可促进LDL和VLDL的生物转化和清除，促进胆固醇的转运和清除，对抗高胆固醇血症和VLDL-C血症所致动脉粥样硬化的作用。当HDL-C升高2.6 μmol/L 时冠心病病死率下降 5.5%［5］，对于高酯血症患者，治疗剂量的阿托伐他汀可升高HDL-C约7%。

2 稳定逆转斑块

临床上目前主要是采用定量冠状动脉造影技术，观察降脂治疗组与对照组间冠状动脉狭窄进展情况，来观察他汀类阻止斑块进展或消退斑块。研究显示，血浆LDL-C需降低44%，才能阻止动脉粥样硬化的进展，同时降脂治疗组与安慰剂组比较，冠状动脉管腔进一步狭窄的程度仅平均减少3%左右［6］。降脂治疗后管腔的微小变化与十分显著的临床益处间的不平行可能是由于冠状动脉造影判断斑块变化存在较大的局限性。冠状动脉造影技术只能评价血管管腔的变化，而不能客观地评价斑块的变化，尤其是对于正向重塑(即“外向性”突出)的斑块。而冠状动脉内超声检查(IVUS)则能较为客观的测量斑块的总容积，能较为准确的评估斑块的变化。在2003年的美国心脏协会(AHA)年会上，公布了强化降脂逆转动脉粥样硬化进展(REVEASAL)的结果，提示阿托伐他汀积极强效降低LDL-C，可阻止甚或逆转动脉粥样硬化的发展［7］。

研究入选70例ACS患者，随机接受立普妥20mg治疗或常规治疗，常规治疗组采用降 LDL-C饮食治疗，若治疗后LDL-C仍＞150mg/dl则加用胆固醇吸收抑制剂，主要终点为IVUS检测的斑块体积变化百分比。研究共随访6个月。结果显示，立普妥组患者LDL-C降至70mg/dl，常规治疗组LDL-C降至119mg/dl。立普妥20mg使斑块体积减少13.1%，逆转了动脉粥样硬化的进展，常规治疗组斑块体积增加8.7%，动脉粥样硬化仍在进展。立普妥组斑块体积变化与对照组和基线比较，差异均有统计学意义。表明立普妥20mg积极降脂治疗对东方人冠状动脉斑块的有益作用［8］。

3 抗炎抗氧化

阿托伐他汀能作用于多种炎性细胞和免疫调节细胞，抑制炎性细胞因子、相关蛋白的表达和效应。Tziakas等［9］发现对急性冠脉综合征患者予以短期阿托伐他汀(20mg/d，30 d)治疗后患者血清MMP-9、IL-6水平和MMP-9/TIMP-2比值显著降低，提示常规剂量的阿托伐他汀治疗有助于维持ACS患者粥样斑块的稳定。阿托伐他汀抑制斑块内炎症效应的确切机制尚待深入探讨。但REVERSAL研究显示，与普伐他汀相比，阿托伐他汀能够更强逆转斑块［10］。分析其原因，在该研究中阿托伐他汀更大幅度地降低了C-反应蛋白。阿托伐他汀组C-反应蛋白降低36%，而普伐他汀只降低5%。阿托伐他汀能够更强逆转斑块可能与其能更大幅度降低炎性反应有关。

在急性冠脉综合征患者的研究中，降低相同的LDL-C幅度，辛伐他汀80mg对临床事件无影响，阿托伐他汀80mg使终点事件显著降低，既然LDL-C不是造成这种差别的原因，那一定有其他因素在其中发挥着作用。对MIRACL和A to Z研究中的CRP水平变化进行分析，在A to Z研究中，辛伐他汀组的CRP水平降低了17%，而在MIRACL研究中，阿托伐他汀80mg组CRP水平降低了34%，这种差别可能导致了两种他汀对临床事件影响的差异［11］。另外，在MIRACL研究中，阿托伐他汀使血浆氧化的LDL-C降低了30%，MIRACL研究者认为，氧化的LDL-C作为一个标志物，显示了阿托伐他汀临床益处的潜在机制［12］，这可能是斑块稳定的新机制。这一机制就是阿托伐他汀的抗氧化作用机制。另外，阿托伐他汀的活性代谢产物对阿托伐他汀的活性发挥着巨大的作用，事实上，阿托伐他汀的抑制活性中的70%是由其活性代谢产物完成的［13］。

阿托伐他汀的活性代谢产物可抑制LDL的氧化，LDL氧化后会促使单核细胞通过内皮进入动脉壁引发炎性反应，同时，氧化的LDL-C极易穿透内皮进入血管壁。阿托伐他汀更显著的抗氧化作用为其更强稳定斑块、更早降低事件提供了又一种可能的解释。

4 临床安全性

在现有临床常用他汀中，只有阿托伐他汀积累了超过万例的 80mg 的安全性证据［10，14，15］。阿托伐他汀的几个大型研究，MIRACL、REVERSAL、PROVEIT、TNT 和 IDEAL 研究中，服用阿托伐他汀80mg的患者超过万人，无1例发生与治疗药物相关的横纹肌溶解，且肝酶升高大于正常上限3倍的比率＜1%，充分说明了阿托伐他汀80mg的安全性。

有人汇总了44个已经完成的临床研究结果，在接受阿托伐他汀治疗(10～80mg/d)的9416例患者中，因各种不良反应退出治疗者3%，安慰剂组、其他他汀治疗组分别为1%和4%;阿托伐他汀组转氨酶持续升高超过正常上限3倍占0.5%;CPK持续升高仅1例，且未出现肌病;阿托伐他汀组、安慰剂组、其他他汀类药物组出现肌痛的比率分别占1.9%、0.8%、2.0%，且阿托伐他汀治疗相关的不良反应发生率和剂量无关［16］。

目前国内阿托伐他汀的长期应用以小剂量20mg/d为主，一项在中国人群中进行的多中心、随机、开放对照研究的结果显示，阿托伐他汀20mg治疗，肝酶升高和肌酶升高的比率都非常低［17］。阿托伐他汀已经结束和正在进行的临床研究超过400项，入选的患者超过8万名，截止目前，阿托伐他汀已经拥有超过1.39亿患者年的用药经验。这也为长期使用阿托伐他汀稳定逆转斑块，降低心血管事件提供了足够的信心保证。

5 讨论

冠心病的发病率和病死率与TC、LDL-C水平成正相关。美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第3次指南指出:LDL-C为冠心病的主要危险因素，在降脂干预中，首要目标是降低LDL-C水平，而阿托伐他汀是目前最强的降脂药。他汀类药物除具有调脂作用，还具有稳定逆转斑块、抗炎抗氧化症、改善血管内皮细胞功能，并且这些作用都可独立于血脂水平异常。阿托伐他汀从问市至今，已经积累了广泛的临床研究证据，阿托伐他汀的循证医学证据贯穿动脉粥样硬化事件链全程。包括降脂疗效研究、替代终点(斑块)研究、临床终点研究。入选人群从中危到极高危，研究类型既有安慰剂对照又有阳性药物对照，这些循证证据相辅相成，共同诠释了阿托伐他汀在全程干预动脉粥样硬化进程中的卓越疗效，充足的证据为阿托伐他汀的使用提供了强有力的支持。因此，阿托伐他汀的使用是安全、有效的，是冠心病一、二级预防的理想调脂药。

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