由对硝基甲苯合成对羟基苯甲醛的工艺改进

周 辉，董世昌，李立威

(1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430073；2.荆楚理工学院化工与药学院，湖北 荆门 448000）

随着对羟基苯甲醛的用途越来越广，国内外的市场需求量也越来越大，国内外厂商及研究部门对其生产工艺一直进行着长期深入的研究，已有了大量的研究报道。目前国内外报道的生产工艺主要有6种[1－2]，其中两种生产工艺最值得关注：一种是以对硝基甲苯为原料，先进行氧化还原、再进行重氮化反应的两步经典法合成工艺；另一种是以对甲苯酚为原料，在钴、铜化合物混合催化剂作用下，经纯氧氧化合成目标产物的新合成工艺。尽管新工艺与传统工艺相比具有步骤少、收率较高、产品纯度较好的优点，但其对催化剂、氧化剂的要求以及设备与安全生产的要求均较高，生产中需要采用压力反应釜，并且所用的起始原料及催化剂价格均较贵。为此，笔者根据两步经典法合成工艺，并参考文献[3－5]对反应条件及后处理进行了优化与改进，报道如下。

1 仪器与试药

X－4型数显式显微熔点仪（河南巩义予华仪器有限公司，温度计未校正）；GC7890型气相色谱仪（上海天美科学仪器公司）；Avatar320型红外光谱仪（美国尼高力公司）；其他常规化学合成仪器。对硝基甲苯（工业级，纯度99%）；硫氢化钠（工业级，含量71.5%）；升华硫（C.P）；其他试剂均为AR级。

2 方法与结果

2.1 中间控制分析方法

在中间体对氨基苯甲醛制备过程中，使用气相色谱仪监控反应进程。色谱柱：SE－54石英毛细管柱(30m×0.25mm，0.33μm）；柱温：180℃；汽化室温度：250℃；FID检测器温度：250℃；载气为氮气。分析前取反应液1滴，以乙醇稀释摇匀，用注射器进样，进样量为0.2～0.3μL。

2.2 合成反应路线

对羟基苯甲醛合成反应路线见图1。

图1 对羟基苯甲醛合成反应路线

2.3 Na2SX溶液制备

分别将升华硫（4.4g，0.137mol）、氢氧化钠(2.7g，0.065mol）、硫氢化钠 (2.7g，0.034mol）投入装有回流冷凝管和搅拌装置的500mL三口烧瓶中，再加入150mLH2O，搅拌下加热使之溶解，回流反应40min后加入5g NaOH，保温30min，制得深红色的Na2Sx溶液，盖好备用。

2.4 对羟基苯甲醛制备

在500mL三口烧瓶中，分别加入对硝基甲苯(13.7g，0.10mol）、95%乙醇100mL及二甲基甲酰胺（DMF）0.6g，搅拌下升温至80℃，在1～1.5 h内滴入2.3项下Na2SX溶液，滴毕，在80℃下继续反应约3 h，取样进行监控分析，直至反应转化率达96%以上后停止反应。迅速安装好水蒸气蒸馏装置，直接进行水蒸气蒸馏，蒸出未反应完的少许对氨基甲苯及乙醇，当馏出物澄清透明后停止蒸馏。将反应液稍冷至60℃左右，在搅拌下缓缓滴加40mL浓H2SO4，加毕继续搅拌30min，移至冷浴中冷至0～5℃，在搅拌下缓缓滴加溶于20 mL水中的NaNO2(7.2g，0.104 mol）溶液。控制滴加速度，使温度始终在5℃以下，滴毕，保温反应30min后，再升温至10℃搅拌30 min，加入少量尿素分解过量的NaNO2。逐渐搅拌、升温至沸，煮沸20min，加活性炭煮沸约10min，趁热过滤，滤液冷至5℃以下析出结晶，抽滤，冷水洗涤，得粗品。将粗品经水重结晶，即得成品10.1g。成品为类白色结晶性粉末，收率为82%，熔点（mp）为115～117℃（文献[6]报道的 mp为115～116℃），红外光谱(KBr）υcm－1为3 196(—OH），1 670（—CHO—），1 603，1 466，1 292（—C6H4），与文献[4]报道及该化合物的标准红外光谱一致。

3 讨论

对羟基苯甲醛（PHB）是一种十分重要的精细化工中间体，广泛用于医药、农药、香料、食品、石油化工、液晶和电镀等领域[1，7－8]。在医药方面，它已大量用于国家基本药物抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶（TMP）、降压药艾司洛尔以及最常用的口服抗生素羟氨苄青霉素（阿莫西林）、羟氨苄头孢霉素等的合成，还用于抗心脏病新药对羟基苯乙酰胺和对羟基苯苷氨酸、祛痰药杜鹃素、人造天麻的合成以及医药中间体对正丁氧基苯甲醛、对羟基桂皮酸、对甲氧基苯甲醛等的合成；在香料方面，它用于茴香醛、茴香醇、香兰素、乙基香兰素、覆盆子酮等香料以及对羟基苯甲醇、对乙氧基苯甲醛、对甲氧基苯甲醇等中间体的合成；在农药方面，它可用于除草剂敌草腈和溴苯腈以及杀虫剂、灭菌剂等的合成；它在感光高分子材料及液晶制备方面也有应用[4]，还可用于真菌抑制剂、消毒防腐剂的合成等。

本试验采用“一锅煮”法完成两步合成反应，即将对硝基甲苯先与Na2SX进行氧化还原反应制得对氨基苯甲醛的反应液后，直接经水蒸气蒸馏、与硫酸成盐，再进行重氮化及水解反应制得目标产物对羟基苯甲醛。整个过程均在一个反应器中进行，不需萃取分离中间体对氨基苯甲醛，后处理时间大大缩短，并取消了原工艺中需用乙醚或甲基异丁基酮等有机溶剂萃取等过程，尽可能减少了中间体产物的自身缩合和避免了不宜工业化的有机溶剂或溶剂量过大的问题。改进后的工艺不仅具有原工艺的原料便宜易得、反应条件温和、对设备要求不高的优势，而且整个工艺更简单、更易工业化，解决了文献[1]报道的设备容积与投资大的问题，产品总收率比文献[4]报道的76%也有一定提高，达到了82%。

试验中发现，在蒸气蒸馏完后的对氨基苯甲醛水溶液放置冷却一段时间后，极易发生分子间聚合，使母液颜色逐渐变深，从而影响最终产物的收率。因此，在水蒸气蒸馏完后，溶液温度稍冷至60℃左右后，在不断搅拌下滴加计算量的硫酸使氨基成盐，可以减少shiff碱类聚合物的生成。

本试验曾尝试将水蒸气蒸馏完后的溶液迅速冷却至0℃左右让其充分结晶，过滤、分离出固体对氨基苯甲醛，再按上述步骤进行重氮化及水解反应。由于此过程中不需中和碱性母液，故可减少硫酸的用量，最终得到的产品色泽较好，收率可达到78%。

[1]张万宏，李财林，雷志刚.对羟基苯甲醛的合成方法概述[J].化工生产与技术，2006，13（1）：45－47.

[2]王泽民，祝晓春.合成对羟基苯甲醛的工艺研究进展[J].江西化工，1999(2）：36－38.

[3]张所信，江龙法，王为国，等.对硝基甲苯氧化－还原法合成对羟基苯甲醛的研究[J].化学世界，1996（8）：425－428.

[4]王浩俨，顾小航，高永建，等.对羟基苯甲醛的合成[J].化学研究，1998，9(4）：50－52.

[5]王树信，向建南，李中柱，等.对硝基甲苯合成对氨基－和对羟基苯甲醛[J].医药工业，1988，19（4）：174－175.

[6]章思规.精细有机化学品技术手册（下册）[M].北京：科学出版社，1992：1 132.

[7]王之德.重要化学中间体对羟基苯甲醛[J].四川化工，1994，22（3）：34－37.

[8]任相敏，刘 颖.对羟基苯甲醛的生产技术进步及发展建议[J].化工科技市场，2002，25（2）：15－17.