以品种为单元的药品GMP实施模式分析

2010-04-08李海剑宋丽丽

中国药业 2010年6期

李海剑，高洁，宋丽丽

（河南大学药学院，河南开封 475001）

我国于1998年开始强制推行实施药品生产质量管理规范（GMP），取得了丰硕的成果，但同时也暴露出生产管理粗放、生产质量控制关键岗位监控不到位，制定的文件缺乏针对性、可操作性不强，以及质量管理体系权责不明等诸多问题[1－2]，其根源应是当前药品GMP实施模式存在弊端。目前，药品GMP实施模式以药品生产车间和剂型为关注的焦点，而与具体品种脱节，因此造成药品GMP认证合格企业不断出现质量问题，如2006年至2007年间相继发生的“齐二药”、“欣弗”、“广东佰易”等药害事件。为有效解决当前药品GMP实施过程中遇到的问题，将药品GMP融入到具体品种的每个生产环节中，实现药品生产全过程的标准化操作和质量控制，河南省食品药品监督管理局于2007年4月提出了“以品种为单元的药品GMP实施模式（以下简称新模式）”，并在全省范围内按初步实施、深化拓展和全面提高3个阶段逐步推行实施。新模式得到了国家食品药品监督管理局的充分肯定，吴浈副局长指出：积极探索实施以品种为单元的药品GMP，符合科学监管理念的要求，抓住了保证药品生产质量的关键点和突破口。笔者现对河南省两年来新模式的实施状况进行初步分析，旨在探求适合我国国情的药品GMP实施模式，为我国药品GMP的有效实施提供参考。

1 新模式的实质内涵

1.1 新模式是药品GMP精髓的体现

药品GMP的中心思想是“药品的质量是生产出来的，而不是检验出来的”，其中质量应包括具体品种、规格的质量，而生产则包含从原料购进到成品销售的全过程。每种剂型可以有多个品种，每个品种在生产中又存在着许多个体化差异。如果仅关注车间和剂型层面，只能使该剂型品种在生产中的共性部分达到有关要求，而其个性化差异并不一定能够满足要求。新模式将关注的焦点由剂型层面深化到具体品种，建立了针对品种的工艺标准和管理体系，促进其生产过程的标准化，从而可以真正有效地保证药品生产质量。

1.2 新模式是监管理念的创新

新模式的实质是引导企业建立以品种为单元、以岗位为基点，完整真实地的将药品GMP全部条款落实到每个具体品种生产全过程和具体岗位，有效保障药品生产的质量和安全为目的的药品生产质量管理体系[3]。新模式针对具体品种、具体岗位进行靶向监管，实现了由剂型监管向品种监管的转变，实现了由监督企业通过药品GMP认证向监督企业严格按照药品GMP组织生产的转变，这是对监管理念的大胆创新。

2 新模式的实现形式

2.1 企业层面

针对品种进行全过程质量控制：新模式的实施重点是针对具体品种的全程监控。针对具体品种，企业建立物料采购、检验、库存管理、发放使用等管理制度，对其物料的质量参数和供应商进行相对的固定，从源头上控制产品质量；配置并验证生产所需的设备、设施；建立具体工艺中工序质量控制点，对该品种的生产、清场、清洗、消毒、灭菌等各环节进行质量控制；制定、细化相应的物料、中间产品和成品的内控质量标准，保证该品种在生产、贮存、销售和使用过程中的质量。

针对品种建立工艺标准：以具体品种的注册工艺为轴线，对工艺规程中各工序的关键控制点、操作要求及技术参数进行细化；通过小试、中试的方式，筛选、优化工艺参数，通过大生产进行验证并固化工艺参数的可控范围，实现工艺标准化和工艺参数刚性化，以提高药品质量的可控性和重现性，使其达到均一、稳定。

针对品种优化文件系统：对原有文件系统进行修订、细化和完善，使其对具体品种的生产和质量管理具有指导意义；将操作性不强、缺乏针对性的文件予以废除，制订具有针对性的工艺规程、岗位操作法、记录等；通过试用、反馈和完善，对修订后的文件予以确定，形成符合具体品种个性化要求的药品GMP文件系统。

目的探求适合我国国情的药品生产质量管理规范（GMP）实施模式，为引导我国药品GMP的有效实施提供参考。方法采用内容分析方法，对以品种为单元的药品GMP实施模式的内涵和实现形式进行分析，并以问卷调查、实地调研的方法，初步总结分析该模式在河南省的实施状况。结果与结论以品种为单元的药品GMP实施模式，是实施药品GMP的深入、细化和完善，是完整真实地将药品GMP条款落实到具体品种和岗位、实现药品生产过程标准化的有效途径。

2.2 监管层面

以品种和岗位为监管的关注点：药监部门对企业监督检查的关注点，应由剂型、车间深入到品种、岗位。针对具体品种制订日常监督检查方案，编制“品种监督检查项目表”；在检查中重点对照具体品种的岗位操作规程与验证情况，对照药品GMP文件对品种的覆盖程度；对照操作人员理解本岗位操作规程的程度与实际操作行为等。

以工艺处方核定为监管的切入点：药监部门应针对具体品种，核查注册申报的处方、工艺规程与实际生产的一致性；核查具体品种工艺的优化情况，考察是否能够达到工艺质量控制参数的稳定、固化、可控；核查由于物料变更、设备更新、工艺细化所引起具体品种处方和工艺变化时，是否按照规定进行验证并依法提交注册补充申请、履行审批程序等。

3 对河南省新模式实施状况的初步分析

选择河南天方药业股份有限公司和河南羚锐药业股份有限公司、天津药业焦作分公司和平顶山华利药业公司、洛阳新春都生物制药有限公司5家药品生产企业分别作为大型企业、中型企业和小型企业的代表性样本企业（以下简称样本企业），采用实地调研方法，对其新模式实施状况进行初步调查分析。调查发现，样本企业对新模式的实施持积极态度，总体实施状况较好。

新模式覆盖品种情况：由于企业规模及实际生产状况不尽相同，样本企业新模式实施品种情况也略有不同。其中天津药业焦作分公司对所有注册品种统一进行小试、中试，筛选优化工艺参数，明确具体岗位职责，建立相应的文件体系，由大生产逐一品种进行验证，而其他样本企业则结合实际生产情况对在制品种进行细化。样本企业平均注册品种数143个，平均实施新模式品种数70个，平均覆盖率为48.95%，具体情况见表1。

表1 样本企业新模式覆盖品种情况统计

细化完善文件系统情况：依据不同的企业规模，对3家代表性样本企业文件细化完善情况进行分析。3家企业原有文件平均2 202个，平均修订、细化文件1 282个，修订细化率58.22%；平均废除操作性不强、缺乏针对性的文件222个，废除率10.08%；平均文件变更率达68.30%。样本企业文件系统变化情况见表2。

表2 部分样本企业文件系统变化情况

工艺标准建立情况：为了解企业产品工艺标准建立情况，分别抽取样本企业片剂、胶囊剂和小容量注射剂3类常见剂型各3个品种，对其主要工序工艺参数的变化情况进行对比分析。结果表明，上述品种工艺参数均进行了不同程度的细化和固化，工艺参数细化率平均为28.6%（见表3）。如天津药业焦作分公司某小容量注射剂品种的灌封工序，工艺参数由原来的13个细化为21个，增加了灌封用具的清洗最终淋洗水pH值、电导率、可见异物，灌封用具灭菌温度、时间，灌封初、中、终半成品微生物限度检测等8项规定参数，从根本上保证了产品的质量稳定性和可控性；如配液工艺，工艺参数由8个细化为10个，增加了静置时间及药液高度；又如灭菌工艺，工艺参数由11个细化为13个，增加了F0值、冷点无菌取样。

表3 样本企业新模式实施前后产品工艺参数变化情况（n=3）

产品质量变化情况：企业通过推行、实施新模式，针对具体品种细化工艺、固定参数、建立工艺标准，将药品GMP的精神实质落实到具体品种生产的各个环节、各个岗位，有效地保证了药品质量。对样本企业片剂、胶囊剂和小容量注射剂共9个品种的质量变化情况进行了统计，结果发现，上述品种质量指标明显提高且趋于稳定。如天津药业焦作分公司某小容量注射剂品种，新模式实施前后连续10批次产品含量测定值范围分别为96.5%～98.7%和98.5%～99%，其含量变化情况见图1。