多发性硬化的药物治疗进展

单敏 杨明妍 冯文勇

1 急性期大剂量激素冲击疗法

糖皮质激素可有效地抑制毛细血管扩张及白细胞浸润，减少渗出，减轻组织粘连，还可诱导脂皮素、ACE、IL-10、血管紧张素Ⅱ等抗炎因子的合成，大剂量应用可抑制浆细胞和抗体的生成、抑制体液免疫。

用法：甲泼尼龙1000mg/d×3d，之后减为500mg/d×3d，随后改为口服甲泼尼龙60mg/d×3d，逐渐减量[2]。应注意可能引起的皮质功能亢进综合征、感染、溃疡、心律失常、诱发精神病及癫痫等不良反应，以及肾上腺皮质萎缩或功能不全等反跳现象[3]。

2 免疫调节类药物

2.1 IFNβ-1b Betaferon/Baterseron(IFNβ-1b)1993年获美国FDA批准，成为世界上第一个用于治疗多发性硬化的干扰素药物，是目前唯一的、大剂量、高频率治疗早期多发性硬化药物[4]。该药可改善患者MRI T2相病灶，延缓临床孤立综合征的进展，早期应用可明显改善预后。有实验表明IFNβ-1b 250μg皮下注射，每周3次可明显降低致病特异性白细胞活性，减低MS的复发率，但18个月后多产生中和抗体，疗效下降。不良反应为易疲劳、注射后4～8h多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种中枢神经系统原发性获得性脱髓鞘性疾病，研究表明，MS是由CD4+Th1细胞介导的自身免疫性疾病[1]。脑白质脱髓鞘是其主要的病理特点，常伴有神经胶质细胞增生，临床上以病变部位多发性且易复发为主要特点，病理表现为多灶性，患者多以突发的肢体强直性痉挛、麻木、无力、疼痛、瘙痒或单眼视力障碍就诊，MS以复发-缓解(R-R)型多见，复发后病情恶化常导致瘫痪。因病因及发病机制尚未完全明确，所以给疾病的早期诊断和治疗带来一定的困难，目前主要的治疗方法有：急性期激素冲击治疗、免疫调节类药物、免疫抑制类药物及对症治疗，现已从分子生物学水平入手研究MS的发病机制，以寻找更有效的治疗方法。可有体温升高、心率加快及生长激素水平升高等。

2.2 IFNβ-1a rebif及Avonex都能够降低特异性白细胞活性，减低MS复发率，延缓病情进展。与IFNβ-1b相比IFNβ-1a的活性更高，产生中和抗体的时间较晚。常见的副作用有流感样症状，包括疲劳、头痛、寒战、恶心、呕吐等，抑郁及癫痫病人应慎用此药，孕妇禁用，心脏病病人使用时要密切监测。

2.2.1 Avonex 属INF-β1a，结构上与INF-β完全相同，产生于培养的哺乳动物细胞，FDA推荐剂量为30μg肌肉注射，每周1次，可治疗复发性MS。与rebif相比，其降低复发率较差且易产生耐药性，若用Avonex有复发则可换为大剂量rebif或Betaseron。

2.2.2 rebif rebif提取于中国仓鼠卵巢细胞，结构上与Avonex相同。22μg或44μg皮下注射，每周3次，实验表明，早期应用可有效地缓解复发[5-6]。在EVIDENCE试验中rebif及Avonex 对RRMS患者进行双盲比较，rebif 复发率较低，疗效与类固醇激素相当[7]。

3 免疫抑制类药物

3.1 米托蒽琨 美国FDA已批准用于MS的治疗，推荐剂量为12mg/m2静脉注射，3个月1次。Kita等[8]发现，米托蒽醌能减少复发缓解型MS的发作频率，延缓神经功能障碍的进展，减低MRI T2加权相病灶的数量，但该药心脏毒性较大，故多用于其他治疗方法无效者。

3.2 硫唑嘌呤 可干扰细胞周期，影响淋巴细胞分化，适用于不能耐受糖皮质激素、大剂量免疫球蛋白的患者，对MS的复发有一定作用。常用剂量为2mg/(kg·d)，1～3个月起效，主要不良反应为骨髓抑制、肝毒性、胃肠道反应等。

3.3 环磷酰胺 适用于其他免疫调节剂无效或合并肿瘤的MS患者，常用剂量为2mg/(kg·d)，逐渐增量，但应注意及时检查肝、肾功能。不良反应较多，包括：胃肠道反应、骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染、脱发等。

3.4 甲氨蝶呤 小剂量甲氨蝶呤对继发进展型MS有效，应注意肺纤维化、肝肾毒性等不良反应。

3.5 免疫球蛋白(IVIG) 免疫球蛋白能改变辅助型T细胞细胞因子的平衡，下调炎性因子，Sorensen等[9]研究发现大剂量免疫球蛋白可减少复发率及病灶数目，仅对复发缓解型MS有效，对复发进展型和原发进展型MS无效[10-11]。免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，3～5d为1疗程，可有效缓解MS复发，疗效优于糖皮质激素，但合用糖皮质激素效果更好，缺点是价格较高。

3.6 单克隆抗体(natal izumab) 单克隆抗体可在多个环节阻断MS的进展，通过阻止激活的T细胞通过血脑屏障阻断自身免疫应答，降低MS复发，但可引发多灶性白质脑病，目前已停用[12]。

4 他汀类

他汀类药物可减少白细胞向中枢神经系统的趋化，抑制炎性T细胞的激活，从而抑制炎性介质在中枢的表达，他汀类药可口服，用药安全，但用药时间、剂量等问题还需进一步研究[13]。

5 血浆置换

血浆置换是将血浆中与疾病相关的自身免疫复合物清除，对延缓MS的进展有一定效果，但长期应用会导致低血压、深静脉血栓等不良反应，且价格昂贵。

6 造血干细胞移植

造血干细胞(HSC)具有高度分化性及重建免疫的功能，造血干细胞移植的实质就是进行免疫重建，使中枢神经系统免疫耐受，达到治疗MS目的。MS造血干细胞移植分为自体骨髓移植和自体外周血干细胞移植，其疗效基本相同，Fassas等[14]对15例进展型MS进行了自体外周血干细胞移植，移植后大多数患者病情得到缓解[15]，与其它治疗方法相比造血干细胞移植的疗效明显，但死亡率在7%左右[16]，还可能发生严重的周围性神经炎[17]，只有在其他疗法无效的情况下才考虑使用。

MS是中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，症状和体征具有空间和时间的多发性，这就要求我们对MS的治疗应趋于个体化，研究表明：多个基因参与了MS的发生与进展，随着对MS发病机制的进一步认识，免疫干预的进一步完善及分子生物学技术的飞速发展，我们对MS一定会有更加深入的了解。

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