弥漫性泛细支气管炎的研究进展

曹秀琨

弥漫性泛细支气管炎（d iffuse panbronch io1itis，DPB）是一种以弥漫存在于两肺呼吸性细支气管区域的慢性炎症为特征、引起严重呼吸障碍的疾患。由于炎症病变弥漫性地分布于呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎。主要症状为慢性咳嗽、咳痰、活动时气短。现对本病研究进展综述如下。

1 定义和流行病学

DPB是以弥漫存在于两肺呼吸性细支气管区域的慢性炎症为特征、引起严重呼吸障碍的、病因不明的一种疾病，由日本山中首先报道。1983年获公认（Chest刊载）。日本已发现DPB数千例，其早期报道动辄十数例全有开胸肺活检，其全国发病率为11.1／10万；韩国有5例个案，泰国有3例个案，我国大陆至今报道个案共20余例，可以说DPB差不多都发生于日裔。非日本人都为罕见[1]，中国当属罕见，欧美则更罕见。

2 DPB病因

DPB病因目前尚不清楚，迄今的研究表明，DPB的发病与遗传、体质、感染有关。（1）该病有家族发病倾向：迄今已报告了6个家族中同胞发生DPB的病例。（2）DPB的人种特异性：在东亚地区的日本、韩国、中国（大陆、台湾、香港）可见大量病例，而欧美报道病例极少，截至1998年末只有l8例，且其中半数是亚洲系的人种[2]。（3）DPB与HLA抗原B54（人类白细胞抗原B54）有高度相关性：DPB患者HLAB54抗原明显增高,CW L和MCI（新的HLA-DR相关抗原）也轻度增高[3]。（4）感染因素：DPB患者80％以上合并或既往有遗传因素较强的慢性副鼻窦炎，冷凝集试验阳性。

3 病理改变

双肺弥漫性分布，以呼吸性细支气管为中心的慢性呼吸性细支气管炎和呼吸性细支气管周围炎，病变累及细支气管的全层，故称之为“泛”。纤维支气管镜因不能插入呼吸性细支气管，无法窥及；纤维支气管镜肺活检（TBLB）时要多处取样供检。DPB典型的组织形态学改变[4-5]为：呼吸性细支气管壁增厚，以呼吸性细支气管为中心的细支气管炎及细支气管周围炎。淋巴细胞、浆细胞、“泡沫细胞”（含大量脂肪滴的臣噬细胞）大量浸润和积聚在呼吸性细支气管壁全层、周围肺泡和间质内，细支气管上皮层部分剥离脱落，部分患者细支气管周围纤维化改变，使呼吸性细支气管壁增厚，常伴有淋巴滤泡增生。由于肉芽组织增生和组织纤维化，使呼吸性细支气管狭窄、闭塞，在疾病晚期近端支气管扩张，远端的肺泡过度充气形成肺气肿。K im等[6]研究发现，DBP患者气道上黏蛋白基因MUC5AC基因表达增加，气道内黏液量增多。细支气管腔内形成黏液栓，导致管腔狭窄阻塞，加重疾病过程。

4 诊断

本病临床表现[4,7]无特异性，常见症状为咳嗽、咳痰及活动时气急。少数患者无明显自觉症状。疾病早期起病隐匿，咳痰无色或白痰，并发感染时痰呈黄色或绿色，后期呼吸困难，活动时明显。胸部X线[4,7]是诊断本病的主要依据之一，70％的患者在初次就诊时X线胸片即有双肺结节影。典型表现为两肺弥漫性边缘不清的颗粒状结节影，直径约2～5mm，以两下肺野为著，常伴有肺过度膨胀，随着疾病进展可出现支气管扩张的“双轨征”和囊样影，选择性肺泡造影时，由于外周气道闭塞致肺泡不显影，此为DPB的主要特征之一。胸部CT[5,8-9]显示小叶中央结节以及外周气道扩张较普通X线胸片有明显的优势，主要特征为：弥漫性分布的小结节影和线状阴影、细支气管和小支气管扩张、支气管壁增厚，但无肺实质破坏的征象。血气分析可显示低氧血症，晚期出现高碳酸血症。DPB患者冷血凝素效价常增高，多在64倍以上，但支原体抗体多为阴性。冷凝集素效价的变化可作为评价DPB治疗效果的指标之一。日本厚生省制订的DPB诊断标准为：（1）持续咳嗽、咯痰，活动时气短；（2）断续湿性 音；（3）X线胸片示双肺弥漫性散在颗粒阴影，CT示小叶中心性颗粒阴影；（4）FEV1／FVC＜70％，VC＜80％，RV％或RV／TLC增大，PaO2＜75mmHg；（5）冷凝集效价＞1：64，HLAB54抗原阳性；C反应蛋白增高，血沉快；（6）有副鼻窦炎X线片。但确诊需要根据病理组织检查证据。鉴于此，我们曾提出在6条标准以外再加上痰量和杵状指两条[10]以及不少学者提出的红霉素试验疗法。

5 治疗

1984年，工藤发现使用小剂量红霉素400m g或600m g，3～4次/日，口服治疗有效，疗程6个月～2年，停药后复发者再用仍有效。5年生存率从51.6％提高到93.4％，年病死率从10％下降到2％。最近，Sugihara等[11]和Yam aryo等[12]发现，在大环内酯类药物中，14碳的红霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、地红霉素和15碳的阿奇霉素都能直接在低浓度水平上使中性粒细胞产生活性氧而发挥抑制作用；而16碳大环内酯如交沙霉素、吉他霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗他霉素、罗沙霉素和氯洁霉素等则无此功能，因而对DPB无效[13]。据Wozn iak经过实验研究指出[14]，克拉霉素等大环内酯虽然其M IC高达50μg／m l～550μg／m l，而无抗假单胞菌活性。但此浓度可以抑制绿脓杆菌的抽拉动力（tw itch ing m otility），对于藏身于生物菌膜内的绿脓杆菌给予克拉霉素处理，能改变菌膜的构筑，使之只能在细支气管内寄殖而不作祟。大环内酯类抗生素阿奇霉素被证明可以通过干扰细胞内信号传导途径—绿脓杆菌信号分子诱导的黏蛋白合成[15]，使气道黏液分泌减少。至于疾病的反复，我们注意到日本将这些药物作为治疗DPB的部分药物，不断用于抗微生物治疗。因此，Macrolides在其他问题诸如囊性纤维化、慢性鼻窦炎、肺气肿和慢性气管炎等疾病的潜在免疫调节作用尚需进一步研究[16]。

6 结论

总之，DPB是累及双肺呼吸性细支管区域的慢性炎症疾病，多合并或伴有慢性鼻窦炎。DPB患者如能得到早期诊断，及时治疗，其预后良好。大环内酯类药物对DPB有特殊的治疗作用。其免疫调节作用受到人们的关注，有关其作用机制尚待今后的研究进一步阐明。

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