中医药防治肾间质纤维化的机制研究进展

2010-04-03于燕燕郭兆安

长春中医药大学学报 2010年5期

于燕燕,郭兆安

(1.山东中医药大学,山东济南250014;2.山东中医药大学附属医院,山东济南250011)

肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)几乎是各种慢性肾脏疾病进展至终末期肾衰竭(ESRD)的共同途径和主要病理基础[1]。因此,对其发生、发展机制及其防治的研究越来越受到学者们的重视。RIF是多种细胞、生长因子、细胞因子共同参与,相互作用,最终导致细胞外基质(ECM)合成增多,降解减少,过度沉积的结果[2]。近年来,有关单味中药、有效成分及中药复方抗RIF的研究取得了令人瞩目的成果。现代药理研究表明中医药在防治RIF方面显示出良好的前景,各种中药从不同阶段、不同靶点干预RIF。现将有关中药抗RIF的机制研究作一综述。

1 单味中药

1.1 三七三七为五加科草本植物三七的干燥根,其主要有效成分为三七总皂甙(PNS)。在肾纤维化形成过程中,间充质细胞活化是其核心环节。冯胜刚等[3]研究发现,间充质细胞表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)是其活化及损伤的标志,PNS能有效下调单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾组织α-SMA及其mRNA的表达,抑制EMT,具有抗RIF的作用,可以作为肾纤维化治疗的有效药物。另有研究表明[4]PNS能有效抑制肾小管间质炎性细胞计数和小管间质损伤。其研究亦表明[5]PNS能有效减轻UUO大鼠肾小管间质的损伤,能从基因、蛋白水平抑制转化生长因子-β1(TGF-β1)、P-Smad 2/3 的表达,通过TGF-β1/p-Smad 2/3信号通路发挥抗RIF的作用。韦颖等[6]分别采用MTT法和ELISA法检测PNS对体外培养人肾成纤维细胞增殖和分泌I型胶原的作用,结果表明PNS可明显抑制人肾成纤维细胞增殖及I型胶原的分泌。在体外人肾成纤维细胞培养实验时发现[7],PNS可明显促进细胞凋亡而导致细胞数量减少,发挥抗肾间质纤维化作用。

1.2 冬虫夏草冬虫夏草是传统的补肾壮阳药物,常用于慢性肾脏病的治疗。报道显示[8]冬虫夏草可通过下调TGF-β,减轻肾小管间质的损伤,防止肾间质纤维化。百令胶囊是人工培养的冬虫夏草菌丝,经生物工程方法制成的中药制剂,它与天然虫草的化学组成与功效基本一致。郭啸华等[9]在观察百令及其提取液对环孢素A(CsA)对肾毒性的防治作用的研究中,表明百令能减少肾小管上皮细胞空泡变性和细胞坏死,减少间质炎性细胞浸润及间质纤维化;同时也抑制TGF-β在小血管的表达,减少纤维连接蛋白在球囊壁和血管的沉积。李暖等[10]以腺嘌呤灌胃17周造成大鼠RIF,治疗组给予百令胶囊,发现百令胶囊治疗可抑制大鼠肾脏TGF-β表达,减轻肾小管间质纤维化;实验发现百令胶囊也可能通过下调α-SMA表达,抑制肌成纤维细胞增多,使细胞外基质沉积减少,延缓肾小管间质纤维化而发挥其肾脏保护作用[11]。

1.3 黄芪陈清江等[12]研究结果发现,黄芪注射液可抑制AngⅡ促进肾成纤维细胞(KFB)增殖、刺激TGF-β的分泌等作用,且呈剂量依赖性,同时可通过抑制成纤维细胞增殖和TGF-β的分泌,延缓肾间质纤维化进展。左川等[13]黄芪能有效减轻UUO肾脏纤维化,在核酸和蛋白水平抑制CTGF表达,从而抑制肾脏固有细胞转分化可能是其主要作用途径。左川等另一研究[14]以临床广泛应用于肾脏疾病且实验证实能有效缓解UUO所致肾脏损害的血管紧张素转换酶受体抑制剂氯沙坦作为阳性药对照,来研究黄芪对UUO大鼠RIF的影响,发现其能抑制肾间质炎细胞浸润,改善小管间质损伤和小管萎缩,减少肾间质胶原沉积,从而发挥肾组织的保护作用。另有研究表明[15]上调肝细胞生长因子(HGF)及其受体C-met表达,抑制肾脏固有细胞转分化可能是黄芪能有效减轻UUO大鼠肾脏间质纤维化的主要作用途径,但黄芪通过何种方式诱导和激活HGF/C-met表达的确切分子机制尚有待于进一步研究。

1.4 大黄刘冠贤等[16]发现大黄素可明显抑制人KFB分裂增殖,并通过促使C-myc蛋白高水平表达诱导细胞凋亡,从而达到减轻狼疮性肾炎肾间质纤维化病变,改善狼疮性肾炎患者预后。实验发现[17]大黄素100 μ g/mL能抑制Ang II刺激人肾成纤维细胞从G向S期转化。

1.5 川芎川芎的主要有效成分为川芎嗪。严仪昭等[18]实验发现,川芎嗪对成纤维细胞I、II型前胶原的mRNA表达有明显的抑制作用。而屈燧林等[19]则研究发现能提高人胎KFB分泌I型胶原酶活性,促进人胎成纤维细胞凋亡,预防及逆转肾间质纤维化。

1.6 雷公藤雷公藤多甙是雷公藤的主要药效成分。杨汝春等[20]运用经典的UUO模型发现雷公藤多甙治疗可显著改善肾脏病理损伤,减轻UUO小鼠梗阻肾的间质纤维化,降低肾小管间质α-SMA的蛋白表达,且雷公藤多甙效果显著优于蒙诺(ACEI)对照组。

2 中药复方

2.1 黄芪当归合剂黄芪当归合剂可通过抑制肾小管转分化、下降ECM 的主要成分、下调TGF61、CTGF表达等途径改善肾间质纤维化[21];且能降低UUO大鼠α-SMA阳性表达的肾小管上皮细胞和间质面积[22]。

2.2 肾衰泄浊汤肾衰泄浊汤等可能通过诱导UUO小鼠HGF的表达,抑制TGF-β的表达,减少Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原及FN等ECM的过度沉积,加强肾脏保护作用,对抗RIF;肾衰泄浊汤虽可显著提高HGF、MMP-9表达量,但却不能使ECM降解至正常,不能从根本上抑制ECM的过度沉积,逆转肾间质的纤维化[23]。

2.3 化瘀解毒汤喻济民等[24]采用UUO诱导肾间质纤维化动物模型观察化瘀解毒汤对RIF的改善作用,予以化瘀解毒汤进行治疗。结果显示各治疗组大鼠肾间质TGF-β1mRNA表达及血浆AngⅡ浓度较模型组显著降低,提示化瘀解毒汤具有抑制肾素-血管紧张素系统激活、抑制TGF-13分泌、抗肾间质纤维化的作用。

2.4 肾衰胶囊李淑菊等[25]通过组织形态学研究探讨肾衰胶囊抗肾间质纤维化的机制,发现肾衰胶囊治疗后肾间质纤维组织增生明显减少,Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白在肾组织中的表达减弱,血清Ⅲ型前胶原含量下降,说明肾衰胶囊可能是通过降低致纤维化因子的表达,抑制胶原成分Ⅰ、Ⅲ型胶原的增生,降低细胞外基质的合成,从而减轻肾间质纤维化的程度,取得抗肾间质纤维化的作用。

3 结语

RIF病理机制复杂多变,国内外均无特效的拮抗药物和防治手段。目前,对于中药干预肾间质纤维化的研究很多,有的已深入到分子生物学、蛋白表达水平,各种中药针对不同阶段,不同靶点而起作用。中药因其多成分与多环节的作用特点,往往具有综合优势。但同时也要辨证、客观地认识到有些中药可以导致RIF,如马兜铃酸导致的肾损害的病理特点就是广泛的肾间质纤维化。这就需要我们解放思想,创新思路,扬长避短,以期推动中医药在抗肾纤维化研究中的发展。

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