诺保思泰与肝素、罂粟碱治疗动脉硬化闭塞症的疗效比较

王丽红，尹 晶，王小非

(吉林大学白求恩制药厂 质检科，吉林 长春 130021)

动脉硬化闭塞症是肢体动脉内粥样物质的不断扩大并继发血栓形成，引起动脉管壁狭窄、闭塞，使肢体出现慢性或急性缺血症状的一种疾病。随着我国人口老龄化以及饮食结构的改变等因素，目前已成为中老年常见的周围血管闭塞性疾病。诺保思泰注射液是一种小分子凝血酶抑制剂[1]，能够特异、可逆地与凝血酶的催化位点结合，具有直接、选择性地阻断凝血酶的作用[2]。诺保思泰在德国、日本已被获准用于动脉闭塞症、脑血栓急性期等疾病的治疗[3]。由于其在国内临床应用的时间不长,为进一步了解其疗效及安全性，探讨理想的药物用法和用量，我院与吉林大学第一医院合作进行诺保思泰注射液治疗动脉闭塞症有效性和安全性与传统动脉闭塞症治疗用药肝素加罂粟碱的对照试验，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 将2003年3月-2009年3月入选的100例中，重度慢性动脉闭塞症患者随机分为两组。A组50例，共57条肢体，男30例，女20例，年龄53～79岁，平均71.4岁；合并高血压18例，合并糖尿病27例，合并缺血性心脏病7例，吸烟34例。B组50例，共25条肢体，男33例，女17例，年龄为72～88岁，平均71.8岁；合并高血压17例，合并糖尿病20例，合并缺血性心脏病12例，合并脑血管疾病28例，合并心房纤颤3例。所有患者均经动脉造影(包括数字减影血管造影)、磁共振血管造影(MRA)、彩色多普勒超声检查及无损伤血管检查确诊为下肢慢性动脉硬化闭塞症，临床表现均为间歇性跛行、患肢感觉麻木、有静息痛、溃疡或坏疽。

1.2 观察项目 两组患者均观察治疗后有无间歇性跛行，患肢有无冷感、麻木感、静息痛及溃疡；计算治疗前、后踝肱指数(ABI),即踝部胫后动脉或足背动脉的压力与肱动脉的压力之比，其数值越小，表明下肢动脉狭窄或闭塞程度越严重；治疗前、后分别检测血常规、凝血酶原时间、纤维蛋白原及肝、肾功能；同时观察患者不良反应的发生情况。

1.3 统计学处理 采用t检验。

2 治疗方法

A组给予诺保思泰注射液(又名阿加曲班，日本三菱制药公司)20 mg/次，以250 mL葡萄糖注射液或生理盐水注射液稀释，>3 h静脉滴注完毕,2次/d；给药5 d后改为1次/d，再连续给药5 d，总疗程为10 d。B组给予罂粟碱注射液30 mg/次，以250 mL葡萄糖注射液或生理盐水注射液稀释，>3 h静脉滴注完毕，2次/d；给药5 d后改为1次/d，再连续给药5 d，肝素5 000 u/次皮下注射,2次/d；给药10 d，总疗程为10 d。

3 疗效标准与结果

3.1 疗效标准 主观指标：治疗前、后患者的主诉，包括患肢有无冷感、麻木感、静息痛程度，间歇性跛行时间有无延长；客观指标:如有无下肢坏疽或溃疡面积缩小、ABI有无提高。

3.2 结果 A组患者有效42例,总有效率为84%；B组有效32例,为68%。两组患者治疗前血常规、凝血酶原时间、纤维蛋白原及肝、肾功能均在正常范围内，治疗后也均在正常范围内，治疗前、后的差异无显著性(P>0.05)；治疗后两组的差异亦无显著性(P>0.05)。

4 讨论

临床研究表明，周围动脉硬化性疾病的发病率大大超过动脉扩张性疾病，高凝状态又使动脉血栓性疾病的发病率增高，从而加重动脉缺血。诺保思泰与肝素相比，其凝血时间易控制，对血凝块中凝血酶同样可发挥抗凝、抗栓等作用[4]。在慢性动脉闭塞症中，由于Virchow三要素(血管壁、血流、血液性状)的变化,使这类患者处于易生成血栓的状态，凝血酶在动脉血栓形成中起重要作用。慢性动脉闭塞症患者由于血管内皮受损、激活血小板、启动人体凝血系统，使凝血酶不断生成，在其被吞入血凝块的同时，血栓表面凝血酶在凝血瀑布反应中呈正反馈，进一步促进凝血酶的产生，使血凝块增大。由于病程的进展，使患者凝血系统亢进，纤溶系统作用减弱，而凝血与纤溶系统的功能紊乱是导致下肢动脉血栓形成的重要原因之一，故这类患者多处于高凝状态。因此，治疗慢性动脉闭塞症时，抑制凝血酶的产生或阻断其激活具有重要意义。尽管肝素已被应用，但其作用仍存在很大的局限性，表现为肝素不能使结合凝血酶(结合在纤维蛋白上的凝血酶)失活[5-7]，结合凝血酶是血栓形成的主要刺激物，具有始终保持酶活性、不被循环中的抑制剂灭活的特性。阿加曲班是直接的、选择性的凝血酶抑制剂,其相对分子质量仅为530，具有独特的三角架构造，即精氨酸结构、哌啶结构、喹啉结构，因此其能与凝血酶的活性部位呈立体性结合，从而达到强力且有选择性地阻断凝血酶活性的作用。其能灭活结合凝血酶及流动相凝血酶，在抑制血栓增大的同时，帮助纤维蛋白溶酶溶解微小血栓，改善微循环障碍。由于阿加曲班不与血浆蛋白结合，因此其抗凝效果可被预测，且个体差异小。阿加曲班对活化部分凝血激酶时间(APTT)等实验指标的影响随剂量增加而缓慢增加,剂量增加8倍时APTT峰值仅增加2倍(肝素剂量增加2倍即可致APTT上升>2倍)。阿加曲班在一个较宽的剂量范围内对APTT等实验指标有相似的药效动力学影响[8],且其与凝血酶快速、可逆性结合可使APTT等实验指标在停药后迅速恢复至用药前，降低对机体整体抗凝的影响及出血的危险性，这种安全性使临床医师有可能在用药过程中提高药物剂量，剂量越大，抑制的凝血酶数量越多，疗效越好。此外，有文献认为凝血酶的产生及激活均是“脉冲”式或“暴发”式，高度集中、持续时间短，而抗凝血酶制剂快速、完全抑制阻塞部位高浓度凝血酶的能力与其抗凝效果相关[9-11]。诺保思泰组(A组)总有效率明显优于肝素+罂粟碱组(B组)。溃疡者治愈率A组优于B组,静息痛者缓解率A组优于B组，间歇性跛行、冷感者症状缓解率A组优于B组。A组ABI改善优于B组。两组患者均无出血的倾向和实验室指标异常。由于本组病例数不多，尚有待于进一步的观察总结，探讨理想的药物用法、用量及其与血小板抑制剂的相互作用。

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