听神经瘤治疗策略

殷善开

1 上海交通大学附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科(上海 200233)

显微外科和放射外科技术的进步已经大大改善了听神经瘤的治疗效果，听神经瘤治疗目标已经从最初的切除肿瘤、挽救生命发展到越来越多地关注术后听觉和面神经功能的保留。然而，就听神经瘤的临床处理而言，仍然存在不少争议，甚至缺乏规范的治疗策略[1,2]。

听神经瘤经治医生应该对听神经瘤诊治现状有充分了解，并依据经治单位的技术条件制定听神经瘤的规范治疗策略，并且有责任让患者充分了解各种治疗方法的利弊，从而做出个性化的理性选择[3]。

1 听神经瘤显微外科手术治疗

手术切除肿瘤具有很高的肿瘤控制率，在一些中心高达100%[4]。肿瘤全切除后患者无需频繁复诊，只要在术后1年和5年时复查MRI以排除肿瘤残留、复发的可能。然而，显微外科技术发展到当今的水平，尽管术中使用听神经和面神经功能监测，术后听力损失和面瘫的风险依然存在。手术还可能导致脑脊液漏、脑膜炎、其它颅神经功能受损、脑干损伤、小脑共济失调、癫痫、出血和中风等。此外，术区瘢痕和麻木感客观存在[5]。听神经瘤是否手术治疗的主要争议在于中小肿瘤，耳神经外科及放射治疗科医生均同意直径大于3 cm的肿瘤应予手术切除。然而，肿瘤越大，手术风险越高，术后须住院康复的时间也较长[6，7]。

听神经瘤手术径路主要有三种：经迷路入路(TLC)、乙状窦后入路(RSC)及中颅窝入路(MFC)。术式的选择应取决于肿瘤的特性、患者的意愿和经治医生的擅长。

1.1 术前评估 增强内听道(IAC)及桥小脑角(CPA)MRI 检查是听神经瘤诊断、疗效评定及术后随访的重要手段。肿瘤大小的判断在于肿瘤最大径的测量，测量通常在轴位进行，通过内听道中份测量肿瘤内外径，包括内听道及桥小脑角部分[8]。CISS技术的应用有助于判定肿瘤的神经起源以及肿瘤的外侧界，这对术后听力保留有一定的预估价值。

通常听力保留手术适用于肿瘤直径小于2 cm、纯音测听平均听阈不超过50 dB HL、言语分辨率超过50%的患者。近期研究发现肿瘤的大小以及纯音平均听阈为判断听力保留唯一有统计学意义的指标[7]，其它辅助参考的指标有肿瘤的位置、形状、ABR结果和患者的主观意愿。对于临界患者，ABR检测结果有助于术式选择，ABR波V可以辨认提示术后听力保留可能性较大。眼震电图描记法可协助判断是前庭上神经还是前庭下神经受累，患侧前庭反应下降30%及以上表明前庭上神经受累，术后听力保存的可能性大，因为肿瘤相对远离耳蜗神经。然而，眼震电图检查结果与术后听力保留之间并无统计学意义上的相关性[9，10]。

1.2 手术径路

1.2.1 经迷路入路 耳神经外科医生在切除大的听神经瘤时多采用经迷路入路，该术式不能保留听力，但由于充分暴露桥小脑角病变区且极少需要牵拉下压小脑，故对于任何大小的肿瘤均可安全有效地切除。研究显示迷路入路术后患者的步态稳定性明显优于乙状窦后入路的患者[11]。在切除巨大肿瘤时，经迷路入路的患者术后发生面神经功能损害的几率相对较低，因为该入路手术在切除肿瘤前就能在内听道底准确辨认面神经的解剖位置[12，13]。经迷路入路的最佳适应症为：大肿瘤(直径>2.5 cm)；年轻患者，肿瘤不断在增大，且患侧没有实用听力；多发性神经纤维瘤II型患者；无意保存听功能的患者；同期行听觉脑干植入的患者[14]。

1.2.2 乙状窦后入路 对于希望保留听力、肿瘤直径不大于2 cm的患者可以采用这一手术径路。文献报道该术式术后听力保留的比率为22%～58%[15]，然而，这项结果尚存争议，因为这些报道缺乏统一的确认听力保留的标准。一些作者认为只要术后有听力即为听力保留，而另外一些学者则认为只有保留了实用听力方为听力保留。值得注意的是乙状窦后入路有发生迟发性听力损害的风险，这可能与术中内淋巴管损伤继发延迟性内淋巴积水有关[16，17]。一项对35例经该术式切除听神经瘤、术后短期听力得以保留患者的随访研究表明，术后7年内14.3%的患者听力丧失[16]。此外，采用乙状窦后入路，常常需要开放乙状窦后气房，应该加以有效封堵，以免术中冲洗液进入中耳，干扰听功能监测以及术后发生脑脊液漏。乙状窦后入路需要一定程度的小脑下压，有导致术后步态不稳的风险，术后MRI常可发现患侧小脑萎缩，一些患者甚至持续多年[11]。

对于内听道外侧的肿瘤，乙状窦后入路很难做到完整切除肿瘤。若希望保留听力，内听道最外侧端的肿瘤就难以分离切除，从而增加肿瘤残留的风险。内听道外侧的磨除应当避免损伤后半规管、总角和内淋巴管[17，18]。采用内镜辅助切除内听道外侧部分的肿瘤可望部分解决这一问题。如果没有内镜辅助切除的设备与专业技能，多数外科医生认为乙状窦后入路只能用于内听道外侧受累有限的听神经瘤手术。内听道受累超过90%，或肿瘤外侧界与内听道底之间距离小于3 mm的患者不适合使用该径路切除肿瘤。当然，也有文献报告，如果钻磨技术精湛，可切除向外侧侵犯距离内听道底仅2 mm的肿瘤[15，18]。

相对于中颅窝入路，许多外科医生更熟悉乙状窦后入路，国内尤为如此。已有研究证实，对于特定的术式，术者的经验与手术结果相关。

1.2.3 中颅窝入路 局限于内听道的小听神经瘤(直径<1.5 cm)，尤其是外侧侵犯75%以上，桥小脑角不超过0.5 cm的肿瘤是中颅窝径路的最佳适应症。如果病例选择恰当，手术医生精于该入路手术，则患者术后听觉功能保存率可达60%～73%[19，20]。与乙状窦后入路相比，中颅窝入路损伤内淋巴管的几率明显降低，迟发性听力损害也不多见。然而，当肿瘤向外侧延伸至内听道底时，保存听力也将十分困难。因为，近内听道底时耳蜗神经开始分叉准备穿过内听道底，在此部位切除肿瘤并保存听力实属不易。除了听神经瘤在内听道的位置，其大小也与术后听力保留的几率密切相关，肿瘤直径不超过1 cm，术后听力保全的几率为76%，而直径1.1～1.5 cm大小的肿瘤，听力保全几率降至39%，直径1.5～2.5 cm大小的肿瘤则更是降至33%[20]。

中颅窝入路的缺点是相对于其他两种入路，切除同样大小的肿瘤，其术后发生面瘫的风险稍大，尽管对于直径小于2 cm的肿瘤切除术后的长期随访并没有发现不同术式之间的差异[6，18]。值得注意的是既往的临床研究中，经中颅窝入路切除的肿瘤相对要小，大的肿瘤则多采用另外两种入路的术式。然而，有报道肿瘤大小相匹配的患者采用不同的手术径路，其术后远近期的面神经功能保全率也没有差异，人们倾向于认为经迷路入路能更好地保留面神经功能，上述无统计学差异的原因可能与样本量不够有关[6]。Colletti和Fiorino的一项关于术后面神经功能保留的前瞻性研究发现[18]，乙状窦后入路患者出院时面神经功能恢复情况要比中颅窝入路好，差异有统计学意义，随访1年后其面神经功能恢复情况无差异。他们认为乙状窦后入路能更好地保全面神经功能。对于直径不到1 cm的听神经瘤，乙状窦后入路术后面神经功能评估H-BI～II级达100%，其中94%为H-BI级。如果桥小脑角部分的肿瘤直径大于1 cm，面神经损伤的风险就大增[21]。中颅窝入路术中上抬与牵拉优势侧颞叶可导致术后短暂的表达性失语和轻瘫，伴随着年龄的增长，上述风险增加。

2 放射外科治疗与放疗

由于放射治疗具有多数患者无需住院、相对无创、治疗后恢复较快、患者能很快回到工作岗位的优点，已经成为越来越多人的选择。自1969年使用伽马刀治疗听神经瘤以来，最大放射剂量和边缘剂量均显著降低，分别从50～60 Gy和25～35 Gy降至如今的20 Gy和12 Gy，放射治疗剂量的降低使得术后面瘫发生率从38%降至仅1%。由于包含分段式治疗的新治疗方案的出现，听力保全率也高达58%～98%，与此同时，远期肿瘤控制率只是从35 Gy的100% ，下降至12 Gy的96%，及13 Gy的97%[22，23]。伽玛刀可用于直径不超过3 cm肿瘤的治疗，直线加速器立体定位多次放射治疗还可以治疗更大的肿瘤。然而，应该注意到长期随访资料的局限性，因为多数长期随访资料是以往高放射治疗剂量的结果。放射治疗仍然有面神经、听功能损害以及平衡失调的风险，放射治疗后并发放射性脑水肿及其它颅神经病变、延迟性肿瘤包囊增大、脑干梗死，肿瘤增大需要手术治疗并且显著增加手术的风险，极少数患者发生恶变等也不容忽视，人们需要在肿瘤控制及其风险、并发症之间权衡。

放射外科治疗的目标是阻止肿瘤继续生长，维持颅神经功能，它通过直接或间接破坏DNA结构和肿瘤滋养血管来控制肿瘤的生长。治疗初始，听神经瘤可因水肿而增大，并可能持续1年[23，24]，虽然肿瘤组织只是轻微肿大，但对于体积较大的肿瘤，可能招致脑干压迫的风险，放疗后肿瘤增大是体积大于30 cm3的听神经瘤不主张行放射治疗的原因之一。另外，放疗后可发生放射性坏死，已有报道显示放疗可引起听神经瘤细胞凋亡，凋亡与治疗后肿瘤缩小有关，事实上，随着时间的推移，大多数肿瘤缩小。然而，肿瘤持续存在，理论上肿瘤可以重新血管化并生长。关于新的低剂量(最大剂量20 Gy和边缘剂量12～13 Gy)放疗尚无长期(大于10年)随访资料。有许多报道显示，放疗后的肿瘤经过多年的休眠又重新生长，因此不得不采取挽救性手术切除[24～26]。在放射治疗失败行挽救性手术的患者中发现放疗会诱发肿瘤内和肿瘤周围组织的纤维化，并可累及毗邻的耳蜗神经和面神经，使得术后很难保留面神经功能，肿瘤难以完整切除，显著增加手术难度与时间。到目前为止，所有进行挽救手术的病例在试图保留听功能的努力中均以失败而告终[24，26]。

在制定治疗策略时，经治医生有责任充分告知患者放射治疗可能存在的风险和并发症，尤其应告知患者尽管肿瘤体积可能缩小，但依然存在，很少消失，超过1/3的患者在治疗后6～9个月中，肿瘤体积会增大1～2 mm[23，24]。部分病例肿瘤生长得到控制而前庭症状难以解除，可能依旧需要手术，此时手术导致面瘫的风险会成倍增加。随着时间的推移，听力有可能下降。已有文献报告极少数病例放疗可导致恶变，放射照射区域也有发生良性肿瘤，如脑脊膜瘤的可能[26]。

3 随访观察

对241例听神经瘤患者6.8年的长期随访发现，与放射治疗(伽玛刀，50 Gy总剂量)及乙状窦后入路手术组患者相比，随访观察组听力保存率最高，达到33%[27]，并且听力损失与肿瘤生长无相关性。随访观察适用于小到中等大小肿瘤的老年患者；肿瘤非常小且没有任何临床症状又想尽可能长时间保留完好听力的患者以及拒绝手术和放疗的患者[28，29]。随访观察应该定期、规范进行，并且让每一个患者了解自己的疾病，包括疾病的进程、风险和各种治疗方案的优劣，并据此作出自己的选择。

应用MRI来随访观察听神经瘤，在发现肿瘤后第一年中，应该半年即复查MRI，若一年中肿块没有发生显著增大(>2 mm/年)，则以后的MRI的复查间隔可延长至1年。

应该明确随访观察不是没有风险，处于随访观察过程中的听神经瘤即使肿瘤没有生长，也可能引起听力损失、眩晕及耳鸣，并且随着肿瘤的生长，会产生一系列症状，如面部麻木感或头痛，甚至一些若经过及时治疗完全可以根治并保留听觉功能的小肿瘤，会逐步发展成巨大肿瘤，占据内听道底，并严重破坏听力。保守治疗另一个潜在风险是肿瘤有可能延迟性地迅速增长，如果到了不得已才进行手术或放疗，其风险将大大提高，因为那时患者的年龄往往已超过65岁。这些患者听力保留的几率降低，脑脊液漏的发生率升高。另外，随着年龄增长，前庭功能下降，术后不仅恢复缓慢，且不能完全恢复。随访过程中MRI检查的间隔时间仍有很大的争议，因为前庭神经瘤生长速度不定，可能在几年内处于静止期无任何增长，亦可能在短短一年中长大至2 cm，肿块的迅速增长会压迫脑干、导致脑水肿，给患者带来极大风险，而且，肿块越大，对术后听功能和面神经功能的保全越不利。

4 多发性神经纤维瘤 II型-双侧听神经瘤

多发性神经纤维瘤II型的治疗始终是医学界争论的焦点之一，多发性神经纤维瘤II型具有更强的侵袭性，生长速度也明显快于单个听神经瘤，平均年增长约为4 mm，并且，容易侵犯耳蜗神经及面神经[29，30]。该病的放射外科治疗结果不肯定，且争议颇大。一些临床研究显示立体定向放射治疗对肿瘤的控制率不足50%[31]，且更易导致听力损失和面瘫，有研究甚至发现经放射治疗的多发性神经纤维瘤II型反倒比单个散在的听神经瘤增长的更快，因此，多发性神经纤维瘤II型一般不主张放射治疗。

由于多发性神经纤维瘤II型多需进行手术治疗，且有导致双侧全聋、面瘫及双侧前庭功能障碍的可能，因此，中等大小的肿瘤多主张随访观察。然而，如果能够早期发现，且肿瘤很小听力也很好，应予手术彻底切除。术侧的选择应根据MRI、听力检查及ABR的结果综合决定，听力丧失而耳蜗神经能够保留的患者可考虑耳蜗植入，对于巨大的肿瘤，应考虑经迷路入路手术并同期行听觉脑干植入[32]。近期大家取得的共识是多发性神经纤维瘤II型应当在条件成熟的听神经瘤诊治中心进行治疗[33]。

截止2009年9月1日上海交通大学附属第六人民医院医院耳鼻咽喉科听神经瘤手术总数105例，其中迷路径路手术65例，乙状窦后径路手术37例，中颅窝径路手术3例。肿瘤全切率97.1%，围手术期死亡率0%，面神经解剖保全率96.19%(101/105)，面神经功能保全率81.90%(86/105)，有适应症的患者听功能保全率38.46%(5/13)。

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