辛伐他汀不同剂量治疗冠心病的效果及安全性

710043 陕西西安第一职工医院 唐亚娟

1 引言

冠心病是多危险因素所致的慢性疾病，血脂异常是其最重要的一项危险因素。他汀类药物可以明显改善血脂代谢异常，延缓动脉粥样硬化的发生发展，且对于冠心病一级与二级预防具有重要意义。

北欧辛伐他汀生存研究 (the scandinavian simvastatin surrival study，4S)首次证实，辛伐他汀减低总死亡率危险性达30%，冠心病死亡危险性达42%，及经医院证实的非致死性心肌梗死达37%，减少心肌血管再通术的危险性达37%(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)。心脏保护研究(HPS)结果也表明，辛伐他汀治疗使LDL-C平均降低37%，并使冠心病事件降低24%，脑卒中发生的危险性降低27%，总死亡率降低12%[1]。

但与此同时他汀类药物的安全性成为众人关注的焦点。如何充分应用他汀类药物的治疗作用而减少其副作用，从而达到保护患者的目的，成为医学的一个重点。因此我们查阅了大量的不同剂量的辛伐他汀治疗方案，以期较为客观地把握辛伐他汀的疗效，降低药物不良反应，为大家的临床诊疗提供一个有价值的参考。

2 辛伐他汀不同剂量的临床效果及安全性

2.1 调脂 随着对他汀类药物研究的不断深入，调脂治疗理念也在不断转变，在血脂控制程度上先后提出过“越低越好”、“低一点好”等观点。长期以来由于存在着亚洲人对他汀类药物治疗更敏感的印象，国内多主张应用小剂量他汀类药物治疗，并就此做过较多的临床试验对比研究。然而，2004年1月15日在亚太心脏会议上公布的GOALLS和STATT两项设计相似的临床研究结果均显示，亚洲和非亚洲患者对辛伐他汀(舒降之)20～80 mg均有良好的耐受性。

蒙应东[2]将65例老年稳定性冠心病伴高脂血症患者随机分为低剂量治疗组(n=37)和高剂量治疗组(n=28)，低剂量治疗组口服辛伐他汀20 mg/d，高剂量治疗组口服辛伐他汀40 mg/d；疗程均为6周。研究结果显示：疗程结束后两组血脂指标(TC、TGL、DL-C)及CRP均较治疗前降低(P＜0.05)，两组间结果差异无统计学意义(P＞0.05)。两组均无不良反应发生，安全性好。

刘学成等[3]的试验结果显示，在降脂效果方面，辛伐他汀10 mg，20 mg，40 mg组均能达到降低TC作用，但40 mg组降低TC效果及达标率较前两组迅速，随之而来的是其不良反应明显增加；10 mg组在24周时降低TC效果满意，但升高HDL效果一般，降低TG效果不满意；20 mg组于治疗12周后HDL较治疗前明显升高，于治疗24周后TG较治疗前明显降低，且不良反应较少。由此可见，辛伐他汀20 mg治疗老年高脂血症无论从调脂效果、安全性等方面应为最佳选择。本人查看众多实验证实，对20 mg/d及10 mg/d剂量辛伐他汀的疗效及安全性进行了比较，结果显示20 mg/d剂量降脂效果更佳。

佟以东等[1]将138例冠心病合并高脂血症病人随机分成A、B、C 3组，每组46例；辛伐他汀不同的剂量分别为20、40、80 mg/d。结果发现，辛伐他汀80 mg/d组治疗冠心病合并高脂血症病人的疗效优于40 mg/d组及20 mg/d组，TC、LDL-C及TG的降低幅度明显优于40 mg/d组及20 mg/d组，不良反应的发生率却无明显增加，具有良好的安全性。这说明他汀类药物的应用剂量与疗效具有明显的正相关，而与副作用无明显相关。结论：辛伐他汀治疗冠心病合并高脂血症时，剂量与疗效相关，而剂量与不良反应的发生无明显相关。

邹继红等[4]选择冠心病合并高脂血症患者107例，按随机原则分为A、B、C 3组；各组服用辛伐他汀的剂量分别为20、40、80 mg/d。各组患者TC和LDL-C水平均有明显降低(P＜0.05)，HDL-C升高，TG降低；80 mg组TC和LDL-C降低水平较其他两组明显(P＜0.05)。在不良反应方面各组无明显差异。结论：辛伐他汀20、40、80 mg/d均有良好的降血脂作用，但在80 mg/d剂量下作用更强，且安全性良好。

2.2 消除动脉粥样硬化斑块 尹长森等[5]采用彩色多普勒超声检出颈动脉粥样硬化斑块形成者95例，随机分为对照组及治疗组；治疗组分别口服辛伐他汀20 mg、40 mg共24周，观察治疗前后颈动脉内膜中层厚度(IMT)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的变化以及冠心病事件的发生情况。结果显示，不同剂量辛伐他汀均可消退颈动脉粥样硬化斑块，使冠心病临床心血管事件明显减少，同时能有效安全降低血脂水平，特别是对无血脂代谢紊乱及血脂水平正常的老年冠心病患者，仍有明显的降低及调整血脂作用，并对冠心病患者的临床预后及血管事件产生积极的影响。分组研究表明，每日40 mg辛伐他汀治疗组比每日20 mg治疗组冠脉事件的发生率有进一步降低的趋势。且药物的副作用轻，安全性高。

2.3 改善动脉内皮功能 血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)和硝酸甘油介导的肱动脉内皮非依赖性舒张功能(NMD)是利用超声的方法测定肱动脉直径的变化，是间接反映血管内皮功能的非常有效且无创的经典方法，目前被广泛应用于临床和科研评价血管内皮功能。

杨波等[6]选取陈旧性心肌梗死或冠脉造影确诊的老年冠心病患者63例(任一冠脉主支狭窄≥50%，年龄≥65岁)。随机分为3组：对照组(不服用辛伐他汀)、辛伐他汀10 mg组、辛伐他汀20 mg组。采用超声法检测血流介导的FMD，同时观察血脂水平的变化。辛伐他汀治疗8周后，10 mg和20 mg组均可显著改善老年冠心病患者FMD。但两组之间FMD的变化值比较差异无统计学意义 (P＞0.05)，可能独立于调脂作用之外。

刘学成等[3]临床试验结果显示，辛伐他汀在降脂同时能显著改善血管内皮功能。然而，辛伐他汀在10～40 mg范围内，随着剂量增加，对肱动脉FMD的改善，即FMD值虽有轻微增加，但辛伐他汀在10～40 mg范围内，增加剂量对血管内皮功能的改善并不显著。

3 结论

他汀类药物是目前最常用，临床试验证据充分以及效果肯定的调脂药物。辛伐他汀的应用剂量与疗效具有明显的正相关，而与副作用无明显相关。

从药代动力学特点分析，辛伐他汀是水溶性调脂剂，90%由肝排泄，6%由肾排泄，不易透过血脑屏障，故其引起肾、中枢神经系统的不良反应很少，但可能增加肝脏负担，使转氨酶升高。此外，该药通过CYP2C9代谢，只有18%的药物通过CYP3A4途径代谢，所以药物间潜在的相互作用发生危险性低。若服几种药物依赖同一种CYP3A4酶代谢途径，则会彼此影响，导致他汀类药物蓄积，造成肌痛、肌肉溶解、肾衰等不良反应。有研究证明，辛伐他汀与抗高血压药、抗风湿药、磺脲药、地高辛、制酸剂等可联用，其安全性良好。

他汀类药物治疗的益处不仅见于TC升高患者，也见于TC正常的CHD患者，年龄70岁以上的患者，不论性别或是否合并高血压、糖尿病或吸烟，使用他汀类药物治疗均可受益，长期治疗观察安全有效。但与国外相比，我国目前血脂干预达标率较低，可能与治疗对象和药物剂量的选择有关。在我国临床工作中，冠心病患者仍普遍应用小剂量他汀类药物，特别是老年人用药剂量保守。目前国内主要研究3种剂量：40、20、10 mg/d剂量。各种研究证实，3种剂量的治疗均可以安全、有效地实现调脂、抗炎和防止冠心病心血管事件的发生。建议无他汀类药物禁忌证的病人可增大药物剂量，以取得更好的疗效。

[1]佟以东，李铁柱.不同剂量辛伐他汀治疗冠心病合并高血脂症的疗效和安全性观察[J].黑龙江医学，2006，30(4)：278-279.

[2]蒙应东.辛伐他汀治疗老年冠心病的疗效及安全性临床研究[J].实用临床医学，2006，7(2)：17-18.

[3]刘学成，王桂芝，杨文，等.三种不同剂量辛伐他汀对老年冠心病患者血脂和血管内皮功能的影响[J].中国实验诊断学，2008，12(6)：761-766.

[4]邹继红，刘影，马灵芝.辛伐他汀对冠心病合并高脂血症调脂治疗的有效性和安全性[J].中国医药导报，2008，5(l3)：55-56.

[5]尹长森，李美光.辛伐他汀对血脂正常的老年冠心病患者颈动脉粥样硬化斑块的影响[J].安徽医科大学学报，2008，43(2)：218-220.

[6]杨波，黄润莲，曾武涛，等.两种不同剂量辛伐他汀对老年冠心病患者肱动脉内皮依赖性舒张功能的影响[J].国际医药卫生导报，2007，13(2)：7-10.