左氧氟沙星与缓释茶碱联用致精神异常1例分析

陈水平（广东韶关市第一人民医院，韶关市 512000）

在呼吸系统疾病的临床治疗中，抗感染药物和支气管舒张药物作为呼吸科医师手中不可缺少的两大法宝，可将其比作呼吸内科医师手中的无形手术刀。其中，左氧氟沙星和茶碱就是目前临床最常用的治疗呼吸系统疾病的药物。随着这2种药物在临床应用的日益广泛，有关它们各自的不良反应报道也越来越多；但有关这2种药物联用导致的严重不良反应则较少报道。本文分析不合理联用较大剂量左氧氟沙星片和茶碱缓释片，出现1例患者严重精神异常症状的病例资料，从临床药师的角度总结其不良反应特点并对合理联用喹诺酮类和茶碱类药物提出一些建议。

1 临床资料

患者女性，78岁，13年前无明显诱因地出现咳嗽、咳痰，睡前及晨起时加重，痰多为白色黏痰，发病后经当地医院抗感染等治疗后病情好转，但此后反复发作，且多发于气候突变及寒冷季节，每年发病时间持续3个月以上，曾多次于当地医院诊治，诊断为慢性支气管炎、阻塞性肺气肿、抗感染治疗后病情可好转。2004年12月31日到南方医院治疗，诊断为慢性支气管炎急性发作、阻塞性肺气肿、肺源性心脏病（失代偿期）、Ⅱ型呼吸衰竭、肺性脑病，予以抗感染、改善心功能、支持、对症处理后好转出院，出院后服用地高辛片、安体舒通片、氯化钾缓释片、茶碱缓释片等药物治疗。

2009年10月25日，患者受凉后咳嗽加重，伴咳黄绿色黏痰，痰较难咳出，并伴发热（38℃）、头痛，10月27日起，自行服用左氧氟沙星片（哈药集团制药总厂，每片0.1 g）、头孢克洛胶囊（礼来苏州制药有限公司，每粒0.25 g）、茶碱缓释片（广东迈特兴华制药厂有限公司，每片0.1 g）后，咳嗽、咳痰症状稍缓解；10月28日起，患者出现幻觉、胡言乱语，不认家人、打人及企图自杀等精神异常行为。2009年10月31日，急诊查胸片提示：慢性支气管炎并感染、肺气肿，考虑肺源性心脏病；头颅CT提示：脑白质变性，未见明显出血或梗死；心电图提示：窦性心律，完全性右束支传导阻滞；脑电图提示：不正常脑电图；血气分析：pH＝7.490，PO2为11.80 kPa（1 mmHg＝133.32 Pa），PCO2为4.58 kPa；血常规：白细胞（WBC）为11.64 g·L－1，中性粒细胞比例为90.2%。急诊以“神志改变查因（肺性脑病待排）、慢性阻塞性肺病急性加重期、慢性肺源性心脏病”收入呼吸科住院。

入院查体：心率每分钟82次，呼吸每分钟24次，血压120/64 mmHg；神志清楚，激动烦躁，胡言乱语，有攻击行为；桶状胸，肋间隙增宽，呼吸运动减弱，双肺呼吸音稍弱，双肺未闻及干湿性音；心律整齐，心音正常，心率每分钟82次，各瓣膜听诊区未闻及杂音；双下肢无凹陷性水肿。入院后穿刺取脑脊液检查提示：脑脊液常规、生化各项指标未见异常。初步诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重期、精神异常查因、慢性肺源性心脏病。根据血气结果判断排除肺性脑病的可能，病毒性脑炎不能排除。

10月31日入院后，停用所有患者自服药物，临时静脉注射给予咪达唑仑、口服奥氮平片对症处理，并静脉给予美罗培南、更昔洛韦抗感染；11月1日起，静脉给予多索茶碱、地塞米松并吸入复方异丙托溴铵雾化液和布地奈德混悬液解痉平喘，口服雷贝拉唑片预防消化性溃疡。11月2日起，咳嗽明显减少，无咳痰，无发热，无气促、呼吸困难等不适，精神异常行为症状消失，直至11月6日，患者出院未再出现精神异常症状。

2 分析与讨论

茶碱类药物除了对呼吸道平滑肌有直接松弛作用外，还有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌以及抗炎等作用，其增强膈肌收缩力的作用在膈肌收缩无力时尤其显著，因此有助于改善呼吸功能，这是其它类型的支气管舒张剂所不具备的作用。但其缺点是安全范围小、治疗指数窄、体内消除速率个体差异性较大，且易受其它联用药物的干扰，使用不当易引起严重的不良反应，甚至危及生命。左氧氟沙星为第3代喹诺酮类药物氧氟沙星的左旋异构体纯化物，其活性为氧氟沙星的2倍，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，近年来被广泛应用于临床呼吸系统和泌尿系统感染性疾病的治疗，但其致中枢神经系统不良反应的报道也越来越多见[1]。

头孢克洛与茶碱联用可导致茶碱血清浓度增加，二者联用时可能需要减少茶碱的用量[2]。左氧氟沙星与茶碱联用时，左氧氟沙星可能导致茶碱的血浓度增高[3]，故联用时应相应减少茶碱的用量。茶碱对左氧氟沙星的吸收无明显影响[4]。

头孢克洛、左氧氟沙星、茶碱3药联用时发生率最高的不良反应为胃肠道不适，例如腹痛、恶心、呕吐症状等，其次为中枢神经系统的症状。因这3种药物都有一定的胃肠道不良反应，而中枢神经系统兴奋的不良反应则只有左氧氟沙星和茶碱较多见，头孢克洛极罕见中枢神经兴奋不良反应[5～7]。由于左氧氟沙星和头孢克洛均可能导致茶碱的血清浓度升高，患者应用左氧氟沙星和茶碱的剂量又较大，左氧氟沙星达到每天0.9 g的剂量，超出了正常的剂量范围，同时患者高龄且合并有慢性阻塞性肺疾病和肺心病，茶碱的代谢速度较慢，因此出现中枢神经系统不良反应的危险性大大增加，故2药联用时应减少剂量并监测茶碱的血药浓度。由于未见有关头孢克洛致精神异常不良反应的文献报道，故不考虑其引起精神异常不良反应的可能。另外，该患者入院1 d后又继续静脉给予茶碱类药物作舒张支气管治疗，但精神异常症状逐渐好转并在第2天即消失，且直至出院未见再次发作，故由此推断，患者入院前出现精神异常症状的主要原因为左氧氟沙星剂量过大且合并应用了茶碱类药物，最终由于2药中枢神经系统不良反应相互叠加而出现明显的症状。

3 合理用药建议

3.1 临床联用抗菌药物和茶碱类药物

临床联用抗菌药物和茶碱类药物时，抗菌治疗应尽量避免选用喹诺酮类药物，确须选用时，2药均应按最小的有效治疗剂量用药。茶碱类药物开始应用时宜从较小剂量开始，且开始治疗前应事先告知患者或家属可能发生的不良反应并嘱其密切观察。一旦出现不良反应的症状应立即停药并报告主管医师，若为门诊患者，应带齐所有相关用药资料及时到医院就诊，告诉接诊医师完整的用药及不良反应发生过程，由医师根据病情重新调整治疗用药并给予必要的对症处理。

3.2 特殊人群用药

肾功能或肝功能不全患者、心力衰竭患者、持续发热患者、55岁以上的老人和新生儿体内茶碱的代谢速度明显减慢，半衰期延长，此类人群应谨慎联用左氧氟沙星和茶碱类药物，必须联用时应相应减少茶碱的用量。

3.3 中枢神经系统疾病

有中枢神经系统疾病的患者，应避免应用喹诺酮类药物。另外，应用喹诺酮类药物的患者还应避免阳光直晒。

3.4 临床药师应对患者进行必要的用药指导

临床药师应对患者进行必要的用药指导，告知患者和家属不可擅自加大剂量服用药物，当疗效不佳或出现病情变化应由医师或药师调整药物治疗方案。

4 小结

为了确定药物不良反应与药物之间的相关性，建议最好能进行茶碱和左氧氟沙星血药浓度的监测。该例患者不良反应的发生与其擅自增加服药剂量有直接的关系，从另一方面也说明，临床药师对出院患者进行有效的出院用药指导和安全用药知识宣传是非常必要的，临床药师应当将这项工作作为一项经常性的重要日常工作内容，并以提高药物治疗水平、合理利用药物资源、减少药物不良反应、提高全民安全合理用药水平作为长期的工作目标，充分建立临床药师与患者之间的沟通和信任，在用药教育和指导中发挥重要的作用，提高患者用药的依从性。

[1]俞忻璐，方宇瑾，唐志华.46例左氧氟沙星致中枢神经系统不良反应文献分析[J].中国药房，2007，18（5）：372.

[2]汤 光.药物相互作用速查手册[M].北京：化学工业出版社，2005：66.

[3]张永玲.乳酸左氧氟沙星对肺心病人体内茶碱药动学的影响[J].中国药业，2000，9（5）：12.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知[S].北京：人民卫生出版社，2005：243～564.

[5]刘海田.ADR与安全用药分析评价方法实用手册[M/CD].北京：北京电子出版物出版中心，2003：524.

[6]徐金容.氨茶碱致精神症状1例[J].中国社区医师，2008，24（9）：34.

[7]董彦会.左氧氟沙星相关精神障碍[J].药物不良反应杂志，2009，11（4）：280.