组胺H1受体拮抗药的药理作用研究进展

彭艳，张小鹏

（1.三峡大学第一临床医学院药剂科，宜昌市 443003；2.湖北宜昌市中心人民医院药剂科，宜昌市 443003）

组胺是一种存在于人体组织中的自体活性化合物，由L-组胺酸在组胺脱羧酶的作用下脱羧而成，主要储存于肥大细胞与嗜碱性粒细胞。当人体受到刺激时，组胺以活化形式被释放到细胞外，作用于特异性受体，产生生物学效应。组胺受体（Histamine receptor，HR）目前分为4型：H1R、H2R、H3R和H4R，均是G蛋白偶联受体。H1R主要分布于皮肤和黏膜等的血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经元及免疫细胞表面，组胺与H1R结合，可引起支气管收缩、血管扩张、通透性增加等一系列效应。

H1受体拮抗药，也称H1受体反向激动药，是一类能竞争性拮抗组胺与H1R结合，从而抑制组胺发挥生物学效应的药物。近年研究发现，多种H1受体拮抗药具有抗炎、调节免疫功能、止痒、镇痛和抗肿瘤等药理作用，在多领域显示出潜在的研究价值，值得我们进一步关注。

1 H1受体拮抗药的抗炎和免疫调节等作用

1.1 H1受体拮抗药的抗炎作用

H1受体拮抗药被证实能够作用于炎细胞的趋化、黏着和聚集等炎症过程的不同阶段，调节组胺、花生四烯酸代谢产物、白细胞产物等多种炎症介质和细胞因子的产生与释放，在哮喘、过敏性鼻炎等多种炎性疾病中具有明确的预防和治疗价值。例如，苯海拉明能抑制白细胞在血管内皮细胞上的滚动，抑制白细胞在炎症部位的浸润，抑制多形核白细胞的自身活性，减少高浓度组胺激发的活性氧的产生，拮抗组胺增加E-选择素和细胞内黏附分子表达等；卢帕他定具有广谱的体内抗变态反应药理活性，能抑制肥大细胞的脱粒作用，抑制中性粒细胞和嗜酸性粒细胞游走，抑制细胞因子释放，抑制嗜曙红细胞的趋化作用；奥沙米特能抑制嗜碱性粒细胞、肥大细胞和中性粒细胞释放炎性介质，抑制组胺、胰酶、白三烯-4和前列腺素D2的释放等。

Nori M等[1]研究表明，依巴斯汀能抑制T细胞增殖和白介素（IL）-4、IL-5、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α的产生，也能抑制T细胞的移动和巨噬细胞产生TNF-α和IL-6，但对IL-2、TNF-γ未发现有作用。Shimizu T等[2]发现，20 mg·kg－1西替利嗪使致敏小鼠腹膜液中的巨噬细胞移行抑制因子（MIF）明显减少，巨噬细胞炎症蛋白和嗜酸细胞活化趋化因子也减少，同时明显抑制MIF诱导的IL-8生成，发挥抗炎作用。潘虎等[3]发现，咪唑斯汀能明显抑制组胺、花生四烯酸等刺激物诱导的鼻息肉中MCP-1、MCP-3、RANTES和Eotaxin等趋化因子mRNA的表达和培养上清液中多种细胞因子的表达，并且在相同的浓度（10－4mmol·L－1）时，抑制作用显著强于氯雷他定、西替利嗪、非索非那定等药物，具有明显的抗炎作用。

NF-κB是一个炎症及免疫反应的关键性转录因子，是抗炎治疗的新靶点之一。Bakker RA等[4]报道，H1受体参与激活NF-κB的过程，H1受体拮抗药能抑制NF-κB的激活，从而减少促炎症因子和黏附分子的产生，发挥抗炎作用。Kharmate G等[5]报道，组胺结合H1R刺激IL-4分泌，机制与引起STAT-6高度磷酸化有关，而H1受体拮抗药能抑制STAT-6高度磷酸化，从而抑制IL-4分泌，改变了Th1/Th2细胞因子平衡，影响炎症的过程。

目前的临床应用以及实验研究表明，H1受体拮抗药不仅应具有拮抗组胺作用，兼有明确的抗炎作用才能更加适合临床治疗疾病的需求。因此，随着研究的不断深入，H1受体拮抗药的抗炎作用将会越来越受到重视。

1.2 H1受体拮抗药的免疫调节作用

树突状细胞（DCs）是体内最重要、功能最强的抗原递呈细胞，处于启动特异免疫反应的中心地位，是机体内目前所知的唯一能激活初始型T细胞产生特异性免疫应答的APC，参与多种疾病过程的发生。燕志强等[6]研究表明，DCs数量增加及IL-12含量减少是变应性鼻炎（Allergic rhiniti，AR）发病的重要因素，氯雷他定能使AR大鼠鼻黏膜中DCs减少，血清IL-12上升，表明H1受体拮抗药对DCs具有一定调节作用。

实验性自身免疫性脑脊髓炎和实验性自身免疫性睾丸炎是2个经典的T细胞介导的器官特异性自体免疫模型。Noubade R等[7]研究表明，在上述模型中，H1R存在于天然CD4+T细胞，H1R在天然CD4+T细胞的表达需要适量的干扰素（IFN）-γ产生和TCR介导的p38 MAPK（IFN-γ表达调节物）活化，H1R和组胺相互作用能调节早期导致Th1分化和自身免疫性疾病的TCR信号，暗示H1受体拮抗药可能具有调节天然CD4+T细胞的作用，H1受体拮抗药对器官特异性自体免疫疾病具有潜在的治疗价值。

1.3 H1受体拮抗药在哮喘防治中的重要作用

组胺是哮喘中的重要炎症介质，其通过H1R在哮喘发生发展过程中炎症、气道重塑等多个环节中都起作用。多种H1受体拮抗药可用于哮喘的辅助治疗，并对相关的病毒感染、炎症等的预防和治疗具有极大的价值。陶梦非等[8]研究发现，氯雷他定和酮替芬能够抑制运动性哮喘豚鼠模型的支气管收缩，机制可能是防止炎症细胞浸润和抑制气道炎症的形成，表明H1受体拮抗药在治疗运动性哮喘中的作用明确。H1受体拮抗药可试用于治疗哮喘气道重塑，如苯海拉明能起到防治哮喘豚鼠的气道重塑，减轻气道阻塞，改善肺通气功能和减轻酸碱平衡紊乱的作用[9]；苯海拉明也能抑制组胺对人肺上皮细胞株A549中Toll样受体TLR3 mRNA和蛋白的上调作用[10]，组胺对TLR3的上调作用可能会增加肺上皮细胞对病毒感染的敏感性，而H1受体拮抗药能拮抗组胺的作用，间接发挥抗呼吸道病毒的作用。H1受体拮抗药对哮喘的作用机制可能与调节发病过程中炎症介质和细胞因子有关。Bryce PJ等[11]发现，地氯雷他定能明显减少哮喘模型肺泡灌洗液中炎症因子IL-4、IL-5、IL-13和IFN-γ的量，降低变态反应的炎症和气道的高反应性。

2 H1受体拮抗药的调节神经系统功能作用

H1受体拮抗药，如苯海拉明、多西拉敏等用于失眠症；苯海拉明、赛庚啶、异丙嗪、氯苯那敏等用于镇静、焦虑等；晕海宁、苯海拉明等有止吐作用，并可预防和治疗运动病、眩晕及相关疾病。研究表明，H1受体拮抗药可能通过阻滞组胺的作用，对睡眠和觉醒周期、食物摄入、情绪及攻击性行为和运动等多种生理功能和病理状态进行调节。

组胺能够明显缩短哺乳动物的呼吸周期（RC）及呼气时程（TE），而美吡拉敏能够逆转组胺的这种作用，给予美吡拉敏后新生大鼠的RC、TE明显延长[12]，表明H1受体拮抗药可能在调节哺乳动物基本呼吸节律中起重要作用；在阿朴吗啡诱导的旋转行为鼠模型中，10和50 μg美吡拉敏应用后显著减少了在7和14天后的受损的异常旋转行为，表明H1受体拮抗药可能在正常和病理生理学条件下对运动行为具有调节作用[13]。组胺能神经通过H1R在调节睡-醒行为中起到重要作用，H1R涉及到调节非快眼动期睡眠到觉醒状态的行为状态转换，而且H3R阻滞剂通过调节各种觉醒相关递质的释放、诱导觉醒状态完全依赖于组胺能神经通过H1R激活[14]，提示H1受体拮抗药可能的调节睡-醒行为的作用，为其开启一条新的研究思路。

3 H1受体拮抗药的镇痛作用

组胺能够刺激神经纤维，释放与疼痛相关的神经肽，在介导组织损伤和疼痛刺激中发挥一定作用，组胺注射入皮肤能引起疼痛，而H1受体拮抗药可能是疼痛性疾病的一个新的治疗措施。Suzuki R等[15]研究表明，三环类H1受体拮抗药ReN-1869可以选择性地缓解持久性低强度的疼痛，包括神经性疼痛及炎症引起的痛觉超敏，但对急性疼痛无效。因此，H1受体拮抗药的镇痛活性也许会成为另一研究热点。

4 H1受体拮抗药的舒张脑血管和抗粥样硬化作用

赵建军等[16]探讨组胺对大鼠脑片皮质内血管的调控作用和机制，发现苯海拉明显著抑制组胺快速明显地引起脑皮质内血管收缩的效应，表明H1受体拮抗药可能具有调节脑血管的作用。王睿等[17]探讨含酮替芬的保存液对静脉“桥”的保护作用，发现其能有效抑制VEC表面VCAM-1、ICAM-1的表达，抑制内膜增生并且增加NO的合成释放，提示H1受体拮抗药可能抑制静脉桥发生粥样硬化，延缓其再狭窄。

5 H1受体拮抗药的止痒作用

瘙痒是皮炎、湿疹、荨麻疹、银屑病、结节性痒疹和其他系统性疾病引起的皮肤炎性反应或刺激的共同症状。Bell JK等[18]研究表明，20 mg·kg－1的美吡拉敏能减少组胺等诱发的BalbC鼠的搔抓，表明H1受体激活引起瘙痒，其拮抗药可作为止痒药值得深入研究。因此，H1受体拮抗药治疗急性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹和特应性皮炎的瘙痒，有着广阔的应用前景。

6 H1受体拮抗药的其他作用

Leguia M等[19]研究表明，H1受体拮抗药与卵细胞表面的suH1R作用，影响卵子受精过程总的NO水平以及细胞内钙离子活动，从而影响受精过程中卵子活化，提示H1受体拮抗药对生殖功能具有一定影响。Boera K等[20]对组胺受体在人结肠直肠癌、腺瘤和正常黏膜表达的研究，发现H1R、H2R和H4R在结肠癌和癌旁黏膜中有表达，在肿瘤组织中H1R和H4R水平显著减少，表明H1受体拮抗药在结肠直肠肿瘤治疗中的定向药理学研究极具价值。

7 结语

总之，H1受体拮抗药目前主要用于治疗过敏性疾病，其抗炎及免疫调节、中枢调节等药理作用的发现，可使其临床应用范围进一步扩大。但在新的尝试中，H1受体拮抗药的新疗效、安全性和作用机制等仍有待进一步研究。对组胺、H1受体和H1受体拮抗药以及三者之间相互作用的进一步研究，必将对H1受体拮抗药的药理作用及作用机制有更加透彻的了解，在老药新用、新药研发等领域带来惊喜的发现。

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