抗真菌药物的研究进展

李婷婷，朱若华，蔡光明，袁野1，

（1.解放军302医院全军中药研究所，北京市 100039；2.首都师范大学化学系，北京市 100048）

真菌是具有真核和细胞壁的异养生物，它可引起动植物的多种病害，不仅影响农作物产量、动物生长，而且影响人体健康，威胁人类生命安全。为了抑制和消灭病原真菌，人们一直致力于寻找有效的抗真菌药物。20世纪末期随着生物化学、遗传学、分子生物学等学科的发展，抗真菌药物的研究取得了较大的进展。目前常用的抗真菌药物，根据作用机制主要分为4大类[1]：（1）直接作用于真菌细胞膜，损害细胞膜脂质结构和功能的抗真菌药物（如多烯类）；（2）影响真菌细胞膜麦角固醇的生物合成的抗真菌药物（如唑类、烯丙胺类和吗啉类）；（3）作用于真菌细胞壁，主要影响几丁质、葡聚糖、甘露聚糖和甘露-蛋白质复合体的抗真菌药物（如抑制真菌细胞壁主要成分1，3-β葡聚糖合成的棘白菌素类药物卡泊芬净，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等）；（4）干扰真菌核酸的合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶，可干扰真菌DNA的合成。本文着重就近10年来国内、外抗真菌药物的研究进展综述如下。

1 多烯类药物

麦角固醇是真菌（如念珠菌）细胞膜的主要固醇，参与多种细胞功能，对维持真菌细胞膜的流动性和完整性以及许多膜结合酶功能的维护至关重要[2]。现在已有3个不同的两性霉素B（AmB）的脂类复合物用于临床[1，3]。第1个药物是AmB脂质体注射剂（AmBisome），将AmB包被在脂质体内，含有磷酯酰胆碱、胆固醇和二硬脂磷脂酰甘油，是双层脂质体的新制剂，具有较高的稳定性，同时能使AmB在疏水层中保留最大的药量，降低与机体胆固醇的结合而增强对真菌的作用，从而发挥其最大的杀菌效能，降低其副作用。本品已在欧洲使用数年。第2个药物是AmB脂质体复合物注射剂（Abelcet），在AmB的分子上连接上脂类侧链，是AmB的脂质复合物（ABLC），降低了AmB的肾毒性，已在美国被批准使用。第3个是AmB的胶体分散体系（ABCD），商品名为Amphocil或Amphotec，是AmB和胆固醇硫酸钠胶体组成的复合体，现已在欧洲及美国使用，肾毒性低，但寒颤和发热等速发型不良反应发生率仍较高。另外，加利福尼亚圣卡洛斯的Nektar治疗剂公司已开发了一种AmB干燥吸入粉末气雾配方（ABIP）。它具有该药物的广谱活性的优点，同时消除了系统的副作用。通过唯一的微粒工程技术，ABIP具有真菌孢子同样的空气动力学性质。因此，能以足够的浓度在肺的相同区域被释放和沉淀，用于预防肺部的真菌感染。在2005年的国际多学科抗微生物和化疗会议（ICAAC）上发表的初期的研究结果表明：ABIP的治疗与每周1次的剂量一致。ABIP在2006年5月获得美国食品与药物管理局（FDA）的快速批准。

2 唑类药物

2.1 氟康唑

氟康唑是一种氟代三唑类药物，1990年在美国上市，为广谱抗真菌药物。主要用于各种念珠菌、隐球菌病及各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。其生物利用度高、半衰期长、水溶性好，可口服给药及静脉注射。近年来，国内、外一些研究人员使用在氟康唑3位碳原子上引入含不同基团的侧链（如哌嗪基、苄基、含硫基团、含氮基团、磺酰胺基等）的方法，合成了大量的氟康唑衍生物[4～8]。

2.2 伊曲康唑

伊曲康唑（itraconazole，ICZ）为二氧戊环三唑类药物，是替代AmB治疗侵入性曲霉菌病的新药，1992年在美国获准上市。1993年，ICZ口服胶囊剂上市；注射液和口服液2种剂型分别于2003年和2004年由西安杨森公司申请中国专利，在国内销售。

董迪等[9]将ICZ制成脂质体，减少了使用剂量，便于患者采取序贯疗法，降低治疗成本；将药物包封于脂质双分子层中，可以更好地发挥药物的亲脂性，提高其生物利用度，显著提高ICZ治疗系统性真菌感染的疗效。羟丙基-β-环糊精以多分子包合ICZ，添加共溶剂后ICZ包合率达99.3%，提高了ICZ的溶解性能。

2.3 伏立康唑

伏立康唑（Voriconazole，Vfend）是从氟康唑衍生而来的新型抗真菌药物[10]，已于2002年在美国上市，目前已经批准用于临床。近期欧洲癌症研究和治疗组织的一项随机研究表明[11]，对于侵袭性曲霉病，Vfend较AmB的疗效好，存活率优；对于不能耐受AmB或者B脂质体（L-AMB）治疗无效的侵袭性曲霉病，Vfend治疗效果良好[12]；而且，Vfend的输入相关性反应和肾脏毒性很少，肝毒性与L-AMB治疗者相似[13]。

2.4 泊沙康唑

泊沙康唑（posaconazole）是从ICZ衍生而来的难溶于水的新型唑类抗真菌药物[14]，目前只有口服剂型。其抗菌谱广，对于曲霉、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌、接合菌、镰刀菌、酵母菌如念珠菌和隐球菌都有强大的抑制活性[15～17]；毒副作用谱与其它唑类药物相似。

2.5 里氟康唑

里氟康唑（Ravuconazole）的化学结构与氟康唑及Vfend相似[14]，目前正在进行临床试验。该药生物利用度高、半衰期长、抗菌谱广、可以口服；对念珠菌，包括克柔念珠菌和热代念珠菌，新生隐球菌、曲霉、塞多孢子菌和暗色真菌有良好抑制作用，对于镰刀菌和接合菌有中度抑制活性[18]。到目前为止，还没有见到该药有关人体疗效的文献发表。

3 棘白菌素

棘白菌素（Pneumocandins）对大多数念珠菌具有快速的杀真菌作用，包括一些对唑类耐药的菌株，对于大多数曲霉有抑制真菌作用，对于镰刀菌、接合菌以及新生隐球菌无抑制作用。2001年，美国批准了第1个棘白菌素，即卡泊芬净（Caspofungin）的临床应用；目前所有棘白菌素都是经静脉给药，该药半衰期长（10 h～12 h），每日给药1次；动物模型研究表明，对于曲霉病，棘白菌素与AmB和唑类药物有协同治疗作用[19]；体外试验还提示，卡泊芬净与AmB联合应用时对于镰刀菌也有抑制作用[20]。

3.1 卡泊芬净

卡泊芬净（Caspofungin），商品名Cancidas，已于2001年2月获得FDA批准上市。它是β-葡聚糖合成酶抑制剂，是第1个被批准用于治疗侵袭性曲霉病的棘白菌素类抗真菌药物[21]；卡泊芬净对于念珠菌、曲霉等有良好的抑制活性[14]，对于一些双相真菌如组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用，但是对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。一项对比卡泊芬净和AmB治疗内镜确诊的念珠菌性食管炎的随机双盲研究表明[22]，50 mg·d－1和70 mg·d－1卡泊芬净的治疗成功率为74%和89%，而每天0.5 mg·kg－1AmB的治疗成功率为63%。近来一些研究还提示，在治疗念珠菌病时，卡泊芬净的疗效与AmB相似，而毒性更低[23]，目前已被批准用于难治性曲霉病的治疗。

3.2 米卡芬净

米卡芬净（Micafungin）是通过对Coleophoma empedri的天然产物进行改造，化学合成得到的新型棘白菌素类抗真菌药物[14]。它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性，对于曲霉也有良好的体外抑制活性[24]，但对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。米卡芬净（Micafungin）由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市，商品名为Fungusrd，2005年3月通过FDA认证，目前仅被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及艾滋病（AIDS）患者中性粒细胞减少症的预防治疗[25，26]。

3.3 阿尼芬净

阿尼芬净（anidulafungin）已显示出抗各种念珠菌病的体内、外活性的功效。在2005年的国际多学科抗微生物和化疗会议（ICAAC）会议上发表的研究表明：阿尼芬净与氟康唑比较用于治疗念珠菌血症和侵入性念珠菌病。患者随机接受静脉注射的阿尼芬净100 mg·d－1或静脉注射的氟康唑400 mg·d－1，在≥10 d的静脉注射治疗后，任一组的患者被转到口服的氟康唑。研究结果证明，接受阿尼芬净患者的整体成功率高于接受氟康唑的患者。2006年2月21日，由辉瑞公司生产的阿尼芬净通过了FDA认证，用于治疗食管感染和其他形式的念珠菌感染。

4 贝那霉素类抗生素

贝那霉素类抗生素具有广谱的体内、外活性，对念珠菌及曲霉菌有效，并对三唑类耐药的菌株有活性。虽然该类药物的活性只有AmB的1/50～1/40，但其毒性仅为AmB的1/130，且对病毒有活性。贝那霉素A目前已用于AIDS患者机会性真菌感染的预防和治疗。

5 抗真菌中药

5.1 抗真菌中药成分

田梅兰等[27]报道，中药挥发油类如大蒜在治疗深部真菌感染中效果好，紫苏挥发油可抑制红色毛癣菌，姜黄挥发油对动物皮肤癣菌有效果，东北刺人参挥发油、藿香精油等均有很强的抗真菌活性。曹琴等[28]报道，从玉米、亚麻、燕麦、高粱和小麦中提取的一种小分子蛋白质“zeamatin”具有一定的抗菌能力，但在高离子强度的血清中，其活性显著降低，但仍有单独使用或与烟霉菌素联用的可能性。王红霞等[29]报道，山苍子中山苍子油乳剂，丁香中的丁香醇，肉桂中的肉桂醛，柠檬中提取的柠檬醛，大蒜，茴香中的茴香醛以及紫苏油均有不同程度的抑菌作用。于军等[30]报道，射干、金银花、土槿皮、蛇床子、苦参、虎杖、黄连、黄芩等对新型隐球菌、镰刀菌、白色念珠菌、曲霉等表现出一定的抗菌活性。其中，以射干，黄芩，黄连，土槿皮抗菌能力较强。

5.2 抗真菌中药复方制剂研发

卢德全等[31]报道，肤疾安喷雾剂对絮状表皮癣菌、红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、羊毛状小孢子菌、白色念珠菌、青霉菌均有抑制作用。范瑞强等[32]报道，香莲复方对常见皮肤致病真菌有明显抑制作用，且水提物比醇提物作用强。谢淑霞等[33]报道，去癣洗剂对癣菌的抑制作用强于白色念珠菌。杨志波等[34]报道，复方二矾浸液对红色毛癣菌、石膏样毛癣菌及石膏样小孢子菌有抑制作用。林静瑜等[35]报道，癣药膏对石膏样毛癣菌、絮状表皮癣菌、红色表皮癣菌有抗菌作用，对念珠菌无效。魏群生等[36]报道，洁肤康护肤液对白色念珠菌杀菌作用随浓度的增大、作用时间的增长而加强。张长生等[37]报道，复方虎杖液对红色毛癣菌、石膏样小孢子菌、裴氏着色真菌、白色念珠菌均有明显的抑制作用；妇炎克颗粒剂对白色念珠菌有较好的抑菌作用；苦甘洗剂对絮状表皮癣菌有明显的抑制作用。董幼祺等[38]报道，洁肠合剂治疗小儿霉菌性肠炎疗效显著。此外，黄芩、黄精联用可产生协同抑菌作用。蔡德海等[39]报道，将某些中药制剂（十全大补汤/补中益气汤）与西药（氟康唑）联用可增强抑菌作用，并已尝试将多种中药抗菌制剂联用，也可产生较强的抑菌作用。

5.3 抗真菌新药蜂胶

蜂胶是蜜蜂从植物芽孢和树干处采集的树脂，混入蜜蜂上颚腺分泌物和蜂蜡等形成的一种具有芳香味的黏性胶状固形物。它是一种天然广谱抗菌剂，对病原真菌、细菌及病毒都有很强的抑制作用。近年来国内、外学者所做的大量研究表明，蜂胶具有治疗心血管、糖尿病、皮肤病、胃肠疾病、抗癌、增强免疫、抗菌消炎等重要的生理功效。

Usia等[40]于2002年从中国蜂胶甲醇提取物中乙酸乙酯溶解的组分中分离出2种新的化合物：3-邻-[（S）-2-甲基丁酰基]-短叶松素和6-苯丙烯柯因以及12种已知的化合物：高良姜素、柯因、依沙黄素、芹菜素、Techtochrysin、球松素、短叶松素、异阿魏酸、咖啡酸苄酯、3，4-二甲氧基肉桂酸、阿魏酸苄酯和咖啡酸苯乙酯，其中后3种化合物是首次在中国蜂胶中发现。2004年，Lu等[41]系统优化了胶束电动毛细管色谱（Micellar electrokinetic capillary chromatography）法的分析条件后，快速准确地分析了中国蜂胶中橙皮素、肉桂酸和尼克酸的含量。2007年，Ahn等[42]研究分析了来自中国不同省份20种蜂胶中不同酚、酯类化合物的组成，如咖啡酸、p-香豆酸、阿魏酸、3，4-二甲氧基肉桂酸、松属素-5-甲基酯、短叶松素、Cinnamylideneacetic Acid、咖啡酸苯乙酯、柯因、松属素、高良姜素、短叶松素-3-乙酸酯、咖啡酸桂酯、Tectochrysin。结果表明，含有咖啡酸、阿魏酸和咖啡酸苯乙酯含量高时，抗氧化活性越强。同年，Zhou等[43]分析了中国不同地区蜂胶8种主要黄酮化合物，并建立了高效液相色谱。台湾蜂胶中主要的化合物是异戊二稀类黄酮，Weng等[44]称之为蜂胶素（propolins）。

6 其它抗真菌药物

除以上药物以外，还有一些药物正处于研究之中。如，Iturins类（bacillomycinF、L和iturinA等），通过影响细胞膜表面张力，形成膜表面小孔，导致胞内钾离子和其它有用离子的泄露而起作用；Syringomycins类（syringomycinE、syringostantinA和syringotoxinB等）可增加钾、氢和钙等离子的转膜流出，增加膜电位，形成电位敏感的离子通道，改变蛋白磷酸化和H+-ATP酶的活性而起作用。

7 结语

新型抗真菌药物的问世，反映了抗真菌药物高效、广谱、低毒的发展方向，无疑为各类真菌感染的药物治疗提供了新型、有力的手段。与传统的抗真菌药物相比，这些药物临床疗效好，毒副作用低，对于系统性真菌感染的防治具有重大意义。然而，由于价格非常昂贵，而且病原真菌的种类十分庞杂，真菌感染的发生机制又往往涉及到机体免疫系统的受损，因此进行各种真菌感染的药物治疗时，应当注意从病原真菌的种类和药物的特性，以及患者的全身状况和经济状况等方面综合考虑，正确选择合理的抗真菌药物，探索并制定出高效、低毒和经济的诊疗方案。预计今后抗真菌药物的更新换代的周期将会大大缩短。

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