中药抗病毒注射剂治疗呼吸道感染随机对照试验Meta分析文献的质量评价

2010-05-22孙颖光张淑慧董占军张黎媛

中国药房 2010年16期

孙颖光，张淑慧，董占军，张黎媛

（河北省人民医院药学部，石家庄市 050051）

急性上呼吸道感染大多数是由病毒引起的，少数为细菌直接感染或继发于病毒感染之后。其治疗大多以对症和抗病毒治疗为主，如果合并细菌感染，则适当给予抗生素治疗。目前临床尚无特效抗病毒药物。随着中医药的深入研究，在中药抗病毒方面取得了一些进展，开发出了一些具有抗病毒作用的中成药，如鱼腥草、双黄连、清开灵、穿琥宁、痰热清等注射剂，在临床应用中取得了较好的治疗效果。但近年来鱼腥草注射液等多个品种的中药注射剂因发生严重不良反应（ADR）事件或存在潜在的严重ADR被暂停销售使用。生产质量不能严格控制以及临床不合理用药都对中药注射剂的使用和推广带来很大的挑战。

系统评价是循证医学重要的研究方法和最佳证据的重要来源之一，正确掌握系统评价方法有助于提高临床试验设计的质量。系统评价分为定性描述或定量分析两种，后者常用Meta分析统计方法。Meta分析在国内的应用时间不长，而且没有一定的具体操作准则对分析步骤进行规范，所以往往根据研究者个人的理解进行实际应用，随意性较大，长此下去，会导致对此方法的滥用，影响研究结果的可靠性。中医药循证医学的起步较晚，主要限于定性评价。因此，如何利用Meta分析等定量评价的手段，建立中医药疗效系统评价体系，提高中医药循证医学水平，已经成为适应中医药发展的迫切要求。

基于以上背景，笔者对国内1999～2009年发表的有关中药注射剂治疗呼吸道和肺部感染的Meta分析文献进行回顾和总结，并对Meta分析文献质量进行评价，希望了解中药注射剂治疗呼吸道和肺部感染的Meta分析文献研究现状，分析目前文献存在的问题，为提高研究质量提供参考。

1 资料

检索1999～2009年发表的合并临床对照试验结果的医学文献。用“Meta分析”、“荟萃分析”、“系统评价”、“中药注射剂”、“呼吸道感染”、“肺炎”、“肺部感染”、“鱼腥草”、“双黄连”、“清开灵”、“穿琥宁”、“痰热清”等作关键词，对CHKD、CBM生物医学数据库和中国全文期刊数据库进行检索；通过已获得文献的参考文献来扩大检索线索，并检索因特网上的有关资料。本研究的纳入标准是合并至少2个以上随机对照试验的关于抗病毒中药注射剂的研究。如果文中没有说明是随机对照试验的Meta分析，不纳入本研究。筛选文献由2位综述者独立进行，二者意见完全一致方纳入分析。

2 评价标准

以Mother D提出的QUOROM声明[1]、CONSORT声明[2]，Jadad评分标准[3]、Sacks HS等提出的Meta分析质量评价方法[4]

为基础，具体评分细则稍加调整。当文章对一个项目进行了很好的强调，这个项目的得分就是4分；当某些方面被忽略，得2分；当这个项目没有被涉及，就得0分。每项研究的总分除以满分（100分），就得到一个质量百分数。每篇文章都由2位综述者根据以下所列的评分标准独立评分，2位评价者都不知道杂志名称和文章作者。2位评价者在90%以上的问题评分上都是一致的；不一致的地方通过协商达成一致。Meta分析的重要质量指标可分为5个主要方面：研究设计（13个项目）、异质性分析（2个项目）、潜在偏倚的控制和检测（4个项目）、统计分析（4个项目）及结果应用（2个项目）。

2.1 研究设计

2.1.1 明确研究目的。一个研究要包括下列内容：患者或疾病类型（patient/problem）、干预（intervention）或暴露、比较（comparison）、感兴趣的结局（outcome），这种问题格式称PICO格式[5]。如果Meta分析是根据事先设计的研究方案进行的，得4分；如果研究方案不完整，得2分；如果没有预先设计方案或从文章中无法看出研究方案，得0分。

2.1.2 文献收集方法。可以通过检索电子数据库、临床试验登记注册系统、手工检索相关期刊与书籍、收集“灰色文献”、查找会议摘要、联系相关领域专家、检索互联网、查找参考文献和引文等进行全面的文献检索。未正式发表的所谓“灰色文献（grey literature）”也是非常重要的。如果仅依靠计算机进行文献检索，只能得2分；如果除了计算机检索外还通过查阅综述、专著，或咨询有关研究领域的专家以及查检研究中引用的参考文献等方法来补充，就得4分。

2.1.3 拟定一个标准的资料摘录表。（1）研究类型。研究类型是仅限于随机化对照试验还是包括观察性研究，如果研究中使用的都是随机对照试验资料，得4分；如果随机对照试验和临床对照试验都被纳入，但之后进行了合理的、彻底的敏感度分析，得2分；如果只是简单地陈述将临床对照试验资料进行了合并，而没有说明治疗分配的方法，得0分。（2）文献质量评价：①受试者分组是否真正随机；②随机方案是否隐藏；③是否详细说明入选标准；④组间基线是否可比；⑤研究过程中是否使了盲法；⑥对失访、退出及ADR病例是否进行了详细记录，是否报告了失访原因；⑦是否采用了意向分法（ITT）分析结果；⑧患者的依从性（compliance）如何。在Meta分析中，要对方法学的严格性以及要进行合并的研究的科学质量进行评价。如果原始研究的方法不严格，综合结论可靠性就差。只有对原始研究进行质量评价的研究才得4分。只提到对原始研究进行质量评价，但未给出结果的，得2分。（3）研究对象基线特征。为了使读者能对Meta分析的有效性和可概括性进行判断，应该提供原始研究中患者的特征资料。应该提供所有纳入分析的患者特征的范围，如：年龄、性别、相关的社会经济学资料或其他疾病情况。纳入全面的特征资料得4分，纳入部分得2分，未提及不得分。（4）诊断范围。为了保证Meta分析的有效性，还应该提供合并试验的诊断范围的资料。在所有的试验中诊断标准是否一致？纳入研究的疾病等级是什么？只有详细提供诊断范围及标准的才得4分，只提及各试验参考有关标准但未明确统一标准的得2分。（5）干预的内容。对治疗范围进行限定也是保证Meta分析有效性必不可少的。必须明确是否所有试验中的所有患者都接受相同的或相似的治疗或干预。在药物治疗的Meta分析中，是不是将使用相同的或同类的药物的试验结果进行合并？应该向读者提供所有合并试验的剂量和服用方法以及治疗频率和疗程情况。信息全面可得4分，只提供部分信息得2分。（6）研究资金来源。在确定结论的可信度时，读者有必要了解研究的资助者。如果研究得到药商的资助，结果难免会产生倾向性。只有说明了资助来源的研究才得4分。（7）样本量、结局指标、杂志名称、作者姓名及单位，每被列杂志名称入资料摘录表一项，就得4分，否则不得分。结局指标：各试验采用统一明确的疗效判断标准可得4分；各试验采用自拟标准而未进行统一的得2分。杂志名称：在参考文献中能得到的可得4分。

2.1.4 确定文献的入选和排除标准。要根据研究目的确定文献的入选和排除标准。当研究目的确定后，即可初步确定文献的纳入和排除标准。如，疾病的诊断标准、研究对象的特征、暴露或干预的明确定义、是否排除伴发疾病；对文章的语种有无限定；观察时间和终点是什么。记录被排除的试验与列出要进行分析的试验同样重要。通过了解被排除试验的情况，可以知道Meta分析是否有选择偏倚。只有详细列出被排除的试验、有完整的文献纳入流程图才得满分。只列出纳入与排除标准，未列出具体试验的，只得2分。

2.2 异质性分析

2.2.1 标准。异质性检验可以用来确定进行分析的研究是否具有同质性，可以进行合并。图示法是直观表示不同研究异质性的常用方法，如将单项研究结果按研究类型分组或按发表年限排序的森林图法（forest plots）、可指示哪些研究造成异质性的放射图法（radial plots）等。另外，还可用q统计量检验法进行异质性检验。只有说明了用什么方法进行异质性检验的研究才得4分。

2.2.2 测量。异质性检验即统计量的齐性检验，是Meta分析的重要环节。一般认为当P＞0.10时，各独立研究结果一致性较好，采用固定效应模型（fix effect model）进行分析。如果存在异质性，调查者对资料的汇总就要慎重，若合并资料仍然具有临床意义，可采用随机效应模型（random effect model）分析。如果异质性严重，建议不要进行Meta分析，而应寻找异质性的来源，异质性的来源一般有三方面：（1）临床异质性：如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不同；（2）方法学异质性：研究设计与质量不同；（3）统计学异质性：不同试验中观察到的效应，其变异性超过了机遇本身所致的变异性。因此，当异质性严重时，研究者可以根据异质性的来源进行亚组分析或进行敏感性分析，或考虑协变量的影响进行Meta回归分析等。

2.3 潜在偏倚的控制和检测

系统综述尤其是Meta分析由于是对原各研究成果的统计合成，它不仅不能排除原始研究中存在的偏倚，而且在文献查找和选择过程中，如果处理不当，还会引入新的偏倚，导致合并后的结果歪曲了真实的情况。偏倚的种类主要包括发表偏倚、定位偏倚、引用偏倚、多次发表偏倚和有偏倚的入选标准等。在进行Meta分析时，要对无意识的偏倚的潜在来源进行控制。

2.3.1 入选标准偏倚。研究者应围绕研究目的制定客观严密的纳入或排除标准。采取有效的方法避免选择偏倚的研究，得4分。检查以上偏倚可采用先根据一个基本的入选标准收集全部研究，再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感度分析，这是检查偏倚的最佳途径。

2.3.2 信息提取偏倚。像任何其他需要解释的数据收集过程一样，观察者可以有不同的意见。控制这种类型的偏倚最理想的办法是双人独立进行，核查过程中遇到不同之处应经过讨论决定。

2.3.3 发表偏倚。Meta分析也存在一个发表偏倚的问题，而且发表偏倚对Meta分析结果的影响很大。高质量的Meta分析应对发表偏倚进行估计。可采用漏斗图分析和计算失效安全数来检查偏倚的程度。

2.3.4 敏感度分析。敏感度分析是检查一定假设条件下所获得结果的稳定性的方法，其目的是发现影响Meta分析研究结果的主要因素，解决不同研究结果的矛盾性，发现产生不同结论的原因。敏感度分析最常用的方法是分层分析，即按不同研究特征，如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等，将各独立研究分为不同组后，按Mental-Haenszel法进行合并分析，再比较各组及其与合并效应间有无显著性差异。每项Meta分析都应包括敏感度分析，表明随着不同假设、检验和标准的使用，会出现不同的结果。只有进行了敏感度分析的研究才得4分。

2.4 统计分析

2.4.1 统计方法。凡是使用公认的合并方法的研究就得4分；而只进行简单的相加和平均研究的，得2分。

2.4.2 统计错误。应该指明出现Ⅰ型错误（没有显著性差异却得出有差异的结论）和Ⅱ型错误（有显著性差异却得出无差异的结论）的潜在问题。没有指出统计错误的研究得0分。

2.4.3 可信区间。通常使读者了解不同治疗的成功率差异的可信区间比只知道显著性检验的结果更有意义。给出了可信区间的研究得4分。

2.4.4 亚组分析。Meta分析的目的之一就是增加亚组分析的统计学功效，所谓亚组分析就是按不同研究特征，将各独立研究分为不同组后，再进行合并分析，比较各组及其与合并效应间有无显著性差异。对相关亚组进行分析的研究得4分。

2.5 结果的应用

2.5.1 警告。一旦合并结果出现，Meta分析者就应努力根据以上所列的所有内容，对其进行分析，尝试回答以下问题：新的治疗对所有患者或某些亚组比老的方法好吗？结论应被采纳还是只作为未来研究的建议？只有根据合并结果提出实际建议的研究才得4分。

2.5.2 经济学影响。结合Meta分析结果即关注药物治疗的效果，同时也关注药物治疗成本，在我国现行“医改”政策下，考虑药物的经济学影响显得越来越重要了。只有进行了彻底的经济学分析的研究才得4分。

3 结果

共检索到13项[6～18]随机对照试验的Meta分析研究，其中5项Meta分析合并的都是随机对照临床试验结果，其余合并的是随机对照临床试验和临床对照试验的结果，其质量得分情况见表1。

表1 13项中药抗病毒注射剂治疗呼吸道感染随机对照临床试验的Meta分析文献的质量得分Tab 1 The results of quality evaluation of reports of Meta-analysis for randomized controlled trials on treatment of respiratory tract infections by traditional chinese medicine injections

13项研究对明确的研究目的、异质性分析、统计方法和可信区间以及警告等方面进行了较好的强调，而且有1项研究得到了84分的高分；但对统计错误、经济学影响、资助来源、亚组分析以及研究对象的基线特征等方面的强调，却显得很不充分，其中对统计错误的强调没有一项研究做到；对经济学影响的强调只有1项研究做到；对资助来源、亚组分析有2项研究做到了；对研究对象的基线特征描述有4项研究做到；其中2项研究描述还不完全只得了2分。13项研究的平均得分为（64±10.13）分，最高得分为84分，最低为52分。与孙福红[19]等对2000年6项随机对照试验Meta分析文献的质量评价结果（平均分40.94±20.92）分相比，平均分升高，分值差距减少。对在此次质量评价中考虑的5个方面的所有25个项目，13项研究对5个方面都涉及到了，对25个项目的涉及率最高为88%，最低为60%。

4 讨论

中医药是我国的瑰宝，中医药学在临床上的普遍应用逐渐得到了国际医学界的重视和承认。引入循证医学，可使中医药治疗从个体走向群体，通过大样本、标准化研究，对中医药的疗效、安全性、剂型剂量给予科学的评价。发达国家在审批临床课题、新药研究领域时，都要求有随机对照试验的Meta分析结果。如果能将高质量的研究成果进行Meta分析，将会极大地促进中医循证医学的发展，对以后的中医药临床研究也会有很大帮助。从这个意义上讲，规范Meta分析的实施过程，严把Meta分析的质量关是至关重要的。我国从20世纪90年代的起步至今，Meta分析的应用已取得一些成果，无论从报告的数量到文献的研究质量都有了很大的提高，但与QUOROM声明、CONSORT声明清单和其他项目要求尚有差距。从以上研究结果可以看出，目前国内的抗病毒中药注射剂Meta分析文献在以下方面还需得到改善。

4.1 文献收集方法

若系统评价只包括那些有限的已发表的试验，可能会导致假阳性结果，一项有效的Meta分析应该尽可能将有关的试验都纳入。13项研究的文献检索方法基本上都是机检。杨红梅[7]提到“手工检索多种呼吸系统疾病会议论文集，并尽量与有关专家及药业公司联系索取相关文献”；袁丽萍[16]提到“收集厂家未发表的临床研究”，但都未见其检索内容，也没纳入最终研究文献中。

4.2 确定文献的入选和排除标准，给出文献纳入流程图

大部分研究只列出了文献入选和排除的标准，只有3项研究按照QUOROM声明给出了文献检索流程图，让读者了解试验被排除的理由。读者了解被排除的试验是非常重要的，因为它们有可能与Meta分析的假设相悖。

4.3 研究对象基线特征、诊断标准、干预的内容、结局指标

这些指标是为了使读者能对Meta分析的有效性和可概括性进行判断，如果这些资料范围有很大差异，结果就不具有可比性和可合并性。对研究对象基线特征只有4项研究予以描述，其中2项描述也不全面。对诊断标准、结局指标只有2～3项研究统一了诊断标准和疗效标准，大部分研究没有统一的标准。对干预的内容，6项研究有详细的描述，另外7项研究或没有或信息不全。

4.4 质量评价

原始研究的质量好坏直接影响Meta分析的质量，所以对原始研究进行质量评价是Meta分析不可缺少的一步。只有5项Meta分析进行了质量评价并有评价结果，其他研究提到了质量评价但未给出评分结果。

4.5 统计分析

在统计分析方面，统计方法和可信区间的运用比较好，而对统计错误和亚组分析的描述却严重不足。没有一项Meta分析对统计错误进行了描述，只有2项进行了亚组分析。

4.6 结果应用

在结果应用方面缺少全面论述，尤其是对经济学分析的描述，仅有1项研究生论文[18]对这一点进行了简单的费用-效果分析。

目前，Meta分析的应用仍处于不断完善的阶段。Meta分析本质上是一种观察性研究，在应用时不可避免会产生各种偏倚，因此在接受Meta分析结论前，不可盲目相信所有Meta分析都绝对可靠，应注意做好追踪研究。面对不断增多的新的同类研究文献，应做到定期收集，并重新对Meta分析进行分析、评价，使Meta分析结果更完善，更具可靠性。中医药学与循证医学的结合是必然趋势，是中医药实现现代化的需要，Meta分析在中医药循证医学中的应用，也必将促使中医药事业得到更好更快的发展。

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