肝主疏泄与肝窦内皮功能关系探讨*

孙学刚，黎春华，吕志平

(中国南方医科大学，广东广州 510515)

“肝主疏泄”首见于朱丹溪所著的《格致余论》:“司疏泄者肝也”。肝主疏泄是指肝对人体之气具有疏通发泄、通达条畅的作用，肝之疏泄功能正常，则气机调畅、气血和调、经络通利，各脏腑组织器官的活动正常平和。然而，中医对于肝主疏泄的认识一直缺乏缜密的解剖学定位与生理学分析，本文拟就肝主疏泄与肝脏的肝窦内皮功能的关系进行初步探讨。

1 在胁之“肝”的功能与肝主疏泄密切相关

中医理论认为，肝主疏泄主要指肝具有调节气机、促进脾胃运化、调畅情志、疏利三焦水道、促进男子排精、女子排卵、月经来潮等功能。上述功能大致可以分为情绪调节、生殖功能调节和物质(水液)代谢调节3类，因为中医的脏腑是一个整体性的功能单位，是当今解剖学上多个系统和器官功能合并和调整在整体层次上的综合。因此我们认为，肝主疏泄的情绪调节和生殖功能调节主要与脑部核团功能、机体单胺类神经递质与性激素及其调节激素相关;而调节气机、促进脾胃运化、疏利三焦水道等物质代谢则主要与在胁之“肝”的功能相关。《释名》云:“肝，干也……干，胁也……胁，两旁也”;《灵枢·五邪》云:“邪在肝，则两胁中痛”;《难经·四十一难》云:“肝独有两叶”;《难经·四十二难》“肝重四斤四(根据度量衡推算，相当于现在1054g)”之记载与我国成年人肝脏的重量(男性为1230g～1446.7g，女性为1100g～1300g)大体契合，均为胁下之肝是中医脏腑“肝”的本体提供了佐证。

肝主疏泄最主要的作用是调畅气机。气是机体物质、能量、信息的概括，气机则指气之运动变化，调节气机主要指调节物质流动和分布，疏通、宣泄全身气、血、津液，使其畅达。现代医学认为，肝脏的主要功能是进行糖的分解、贮存糖原，参与蛋白质、脂肪、维生素、激素的代谢，产生热量等与物质的流动和分布相关，其对营养物质的代谢、转化与分布可能是调节气机、输布于全身，维系人体脏腑经络、脏腑经络的功能活动以及调畅气血阴阳的关键;肝脏调节水电解质平衡，是新陈代谢的中心站，也是物质交换及代谢的主要场所，可能与疏利水道、疏通气、血、津液相关;肝脏对精微物质的吸取及转化与促进脾胃运化相关，因此在胁之肝的功能与肝主疏泄密切相关。

2 肝窦内皮是肝主疏泄的重要结构

肝窦属有孔型毛细血管，肝窦壁主要由SEC(sinusoidal endothelial cell、肝窦内皮细胞)组成，约占肝非实质细胞总数的40%。窗孔是SEC最具特性的结构，其孔径约0.1μm～0.2μm不等。从SEC的形态结构来看，其窗孔结构可能与疏泄密切相关。气为无形可见的“最细微最流动的物质”，气可能正是通过窗孔结构进出肝细胞，窗孔可能是肝主疏泄、调节气机的超微结构。

与其他有窗孔内皮不同的是，肝窦内皮细胞的窗孔无隔膜，而且肝窦内皮下仅有少量不连续基膜，这使肝窦成为肝脏与血流物质交换的主要场所，其对营养物质的吸收与再分布是肝细胞代谢、转化物质的前提，可能是维系脏腑经络功能、气血阴阳平衡的关键所在。SEC能够感受血流剪切力，调节微循环，可能也与肝调节气机密切相关。此外，SEC还具有摄取细胞外基质成分、清除血液循环中的大分子代谢废物、调节脂质代谢等功能，其清除代谢废物、调控脂质和细胞外基质体现了“疏而泄之”之意。因此从SEC的结构和功能分析，它可能是肝主疏泄、调节气机的关键结构和靶标之一。

3 肝窦内皮功能障碍是肝失疏泄络病的关键靶点

SEC是肝脏的第一道屏障，门脉系统带来的、肠道吸收的各种物质(包括有毒或有害的物质)首先作用于SEC。通常窗孔结构及分布与该区域SEC功能有关。慢性肝病可使其表面的窗孔数逐渐减少或消失(失窗孔化)，内皮下基膜逐渐形成，并发展为肝窦毛细血管化肝窦内皮功能障碍是肝失疏泄的重要原因。

3.1 慢性乙型肝炎与肝窦内皮功能障碍

肝血窦及狄氏腔是肝脏物质交换的主要场所，也是嗜肝病毒进入血液后最易侵害及损伤的部位。慢性乙型肝炎时，其病毒感染引起SEC窗孔减小和减少，SEC下基底膜形成，SEC间出现细胞连接及脱落现象，肝血窦可出现面积减少、面积增加和血管瘤样变3种变化:肝血窦阻塞、狭窄及塌陷使肝血窦面积减小，影响肝细胞营养物质交换;肝血窦扩张、分叉及肝血窦旁路形成均使肝血窦面积增加，虽然有利于静脉血流入肝血窦，但扩张的肝血窦及肝窦毛细血管化后由于基质的沉积致使窗孔关闭，导致肝血窦内血流速度加快，影响肝细胞的物质交换;病毒侵害导致肝窦内皮细胞及窦周细胞产生炎症反应引起肝窦血管瘤样变，是慢性肝炎肝纤维化的高危因素。

肝主疏泄，喜条达，湿热毒邪内侵(乙型肝炎病毒感染)，壅滞于肝，导致肝失疏泄，表现为SEC窗孔的减少、变小，影响营养物质的交换。肝失疏泄，久病入络、脉络瘀阻，表现为SEC出现WP小体，释放vWF和P2选择素，促进血小板、白细胞与内皮细胞的黏附，使肝窦内血流处于血栓前状态，易于形成微血栓，导致微循环障碍。浙江名老中医史奎钧认为，慢性肝炎的基本病机是肝失疏泄，气机不利，久则血行不畅、瘀滞停留而入络，使肝络阻塞，肝体失养。因此我们认为，慢性乙肝病毒感染导致肝失疏泄引起的肝窦内皮细胞功能障碍，是肝络脉瘀阻的重要病理生理步骤。

3.2 肝纤维化与肝窦内皮功能障碍

大多数肝纤维化是由于慢性肝炎久治不愈、病毒持续存在，导致慢性肝损伤，肝细胞变性、坏死，间质中结缔组织异常增生而形成。如前所述，慢性乙肝病毒感染能够引起SEC结构变化与功能障碍，SEC能分泌白细胞介素-1等炎症因子，促进白细胞与SEC的黏附。同时SEC分泌TGF-β(transforming growth factor β，转化生长因子-β)，并与肝星状细胞相互作用介导非活化的TGF-β活化，介导肝纤维化的炎症过程;SEC来源的层黏连蛋白可以活化肝星状细胞，并能合成docorin等蛋白多糖沉积于基底膜，同时SEC的透明质酸受体减少和清除降低，促进肝纤维化发生。

李德新教授认为，湿热毒邪蕴结于肝，留连不去，致肝失条达之性，肝郁气滞，由气滞而致血瘀，经络阻塞，血不养肝，形成肝纤维化。其由气滞、血瘀而致肝脉阻塞之病理机转，可能正是肝窦毛细血管化的过程，SEC窗孔直径变小或缺失，SEC向血管型内皮转化，形成肝窦基底膜，合成的IV型胶原、层黏蛋白、纤维结合蛋白等基底膜成分并沉积于狄氏间隙，导致肝窦毛细血管化，是肝纤维化形成的关键因素。肝纤维化形成后，内皮型一氧化氮合酶合成能力下降，介导门静脉高压的形成，进一步加速肝纤维化甚至肝硬化的形成，即如叶天士所说“其初在经在气，其久入络入血”。

3.3 脂肪肝与肝窦内皮功能障碍

乳糜微粒的残余颗粒从肝血窦进人狄氏腔需通过窗孔。正常肝筛结构在血流和间隙起选择性或半通透性屏障作用，限制直径大于200nm～250nm的乳糜微粒的通过，因而窗孔的大小、多少直接影响机体脂质代谢。饮酒以及肠源性内毒素等引起窗孔数量、结构和功能的变化，如饮酒引起窗孔扩张，使原不能通过的富含甘油三酯的乳糜微粒进入间隙并被肝细胞所摄取，造成脂质在肝细胞内堆积;内毒素使肝窦内皮细胞和肝细胞黏附分子的表达上调，肝窦微循环障碍导致肝细胞损害、炎症细胞浸润，肝脏脂质代谢紊乱导致脂肪肝的发生。

脂肪肝多因过食肥甘厚味、嗜酒过度、感受湿热疫毒或情志不畅，导致肝失疏泄引起。嗜酒过度可致SEC去窗孔化，导致高脂蛋白血症;湿热疫毒(内毒素)引起窗孔减少、变小，肝窦微循环障碍，引起肝脏脂肪性炎性损伤，可以理解为肝失疏泄、脾失健运、湿热内蕴、痰浊郁结、瘀血阻滞的机转过程，最终痰瘀互结、痹阻肝脏脉络而形成脂肪肝，即所谓“初病湿热在经，久则瘀热入络”。

4 结语

肝体阴而用阳，肝主疏泄意味着肝气既通畅又协调。肝之疏泄失常，易由用及体、由气及血。在慢性肝炎、肝纤维化、脂肪肝等慢性疾病中，SEC除发生窗孔数量、大小的变化外，还可以引起SEC合成和分泌一氧化氮与内皮素、前列腺素类化合物，如PGI2、PGE2、PGD2、PGF2α 和血栓烷 A2 等的异常，同时SEC表达凝血调节蛋白(抗凝作用)和多种前列腺烷受体和血栓烷受体亦可出现异常，导致肝内微循环障碍，产生肝失疏泄之络病。因此，以慢性肝病的络病理论为指导，筛选以SEC为靶标的疏肝通络药物，可能改善肝脏微循环，防止微循环障碍引起的肝细胞缺血缺氧及变性坏死，深化中医络病理论。