炎症因子与肿瘤

广西医科大学，广西 南宁 530021

炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的复杂的防御反应。炎症的反应过程包括一系列复杂的生理变化，其中心环节是血管反应，即:液体和白细胞的渗出。150年前，Virchow最初发现慢性炎症与癌变之间存在关联，随着研究的进展，发现慢性炎症和感染是肿瘤发生的一个重要的原因。流行病学调查显示，超过25%的癌症都是由于慢性感染或其他类型的慢性炎症所引起的［1］。炎症的来源是很广泛的，包括微生物和病毒感染、接触过敏源和自身免疫性疾病。急性炎症反应通常是有益的，尤其是在微生物感染和组织损伤应答中。一个调控良好的免疫系统可以抑制肿瘤的产生［2］。但是，慢性炎症是有害的，通常可以促使细胞癌变。慢性炎症有多种可以致癌的机制，这包括诱导基因突变、促进血管生成、改变基因状态和促进细胞增殖等方面。炎症可以改变癌基因和抑制癌基因 (包括蛋白质编码基因和非编码小分子RNA基因)的表达和转化，以促进细胞向恶性转变。

而炎症致癌的作用，主要通过一些炎症因子作为媒介，其中大量的活性氧和氮类，炎性细胞因子和趋化因子的异常表达，增加环氧合酶 －2(COX－2)和核因子 κB(NFκB)等因素是引起癌变的有利条件。这些因子相互作用，促进肿瘤的发生和发展。

1 炎症因子促进肿瘤生长

在炎症致癌的过程中，炎症因子主要是通过改变细胞的生存微环境，起到促进细胞增殖的作用以及诱导细胞的致癌或抑癌基因的突变来起作用的。

NFκB是炎症致癌过程中主要的调节因子。在正常情况下，NFκB被kappa B抑制，在炎症的刺激下，kappa B磷酸化而抑制作用消失，这使得活化的NFκB进入细胞核而激活靶基因，包括转录炎症有关基因 (如:细胞因子和趋化因子，一氧化氮合酶 (NOS)2，COX－2和肿瘤坏死因子(TNF)α)。NFκB通过增加几种促进细胞周期基因的表达量，促进细胞增殖，形成了致癌的微环境。NFκB在炎症引起的癌症中起着不可或缺的作用。在移植瘤模型中，NFκB活性增加可导致肿瘤体积增大，抑制NFκB的作用，将减少肝癌和结肠癌的发生率［3］。

内源性活性氧、活性氮 (O2－、NO、H2O2、OH、ONOO－、HOCL)的主要来源是天然免疫细胞 (巨噬细胞、白细胞)。在炎症的急性期，“呼吸爆发”可引起这些化合物的释放，从而在病原的清除中发挥重要作用［4］。持续的炎症 (慢性炎症)使细胞长期暴露于ROS/RNS环境中，这将导致基因组改变 (DNA链断裂和碱基修饰)、脂质和蛋白质的过氧化、通过翻译后修饰激活信号传导 (即RNS是MAPK和AP－1信号转导的介质;通过ATM或ATR，NO能诱导p53的翻译后修饰)，或特异诱导抗凋亡基因(AIF)［5，6，7］。这些机理使 ROS/RNS 产物及天然免疫系统与肿瘤的增殖、侵袭、血管生成和转移联系起来。此外，氧化应激还与DNA甲基转移酶 (DNMT－1)活性或MBP结合力的受损有关，从而将氧化应激与表观遗传学改变联系起来［8］。更新的研究表明，ROS诱导的应激可引起组蛋白去乙酰化酶－1及DNMT－1的募集，从而导致启动子的超甲基化和基因沉默［9］。高浓度的一氧化氮可导致DNA损伤，刺激肿瘤生长和增强其侵袭浸润的能力。

使用可拮抗COX－2作用的非甾体类抗炎药，可使大肠癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等恶性肿瘤的风险降低。临床研究表明，非甾体类抗炎药可阻止结肠腺瘤的形成，从而发现COX–2可作用于结肠癌的早期阶段［10，11，12］。

CXCL1是第一种被发现的，可促进黑色素瘤生长的趋化因子;IL－6与异构的gp130/IL－6受体结合后，可激活激酶/信号转导和转录激活因子信号通路，导致多种癌基因表达增加。最近已证明在结肠癌中IL－6与炎症介导的肿瘤启动和增殖有关［13］。有两个研究小组已证实:在小鼠DSS/AOM模型中，－6缺失的小鼠并不会患结肠炎相关的恶性肿瘤;在肠上皮细胞中，IL－6的作用由 STAT3介导［14，15］。

2 炎症因子促进肿瘤血管生成及肿瘤转移

炎症反应与肿瘤转移的血管生成的信号通路几乎一致。其中，COX－2在肿瘤血管生成中起着关键作用。环氧合酶2(COX－2酶)是一种炎症反应介质，很容易受到炎症刺激，它能催化前列腺素的生产，包括前列腺素E2和血栓素A2(TXA2)［16，17］。在小鼠模型中，角膜新生血管的地区可检测到环氧合酶表达上调［18］，而当COX－2被抑制时，血管生成被阻断［19］。

趋化因子也是肿瘤血管生成和转移中最受到重视的因子。IL －1α和IL －1β特异性结合I型中IL －1受体，诱发炎症的反应。IL－1α/β信号，与类风湿关节炎、感染性休克、移植物抗宿主病、动脉硬化、哮喘、成人T细胞白血病、多发性骨髓瘤等疾病的血管生成有关。用IL－1α/β，肿瘤坏死因子－α和活性氧类刺激体外的血管内皮细胞和肿瘤细胞，将导致VEGF－A，FGF－2，IL－8和纤溶酶原的增加［20，21，22］。动物实验证实，IL －1α 和 IL －1β 是血管生成和肿瘤生长、浸润和转移的必要因子［23，24，25，26］。在移植癌细胞模型中，这些刺激血管生成炎性细胞因子是通过上调增强各血管生成因子和基质金属蛋白酶来产生作用的，因为敲除IL－1α和白细胞介素－1β可阻断这种作用。

CXCR4/CXCL12轴目前被认为是肿瘤转移中最主要的机制。已经发现其表达上调与多种恶性实体瘤的侵袭和转移相关。Müller等报道，人乳腺癌细胞系高表达趋化因子受体CXCR4及CCR7，乳腺癌原发灶及转移灶也高表达CXCR4和CCR7，而在乳腺癌最常见的转移部位如淋巴结、肺、肝脏和骨髓则高水平地表达其配体基质细胞衍生因子1(SDF－1)(CXCL12)和CCL21［27］。在严重联合免疫缺陷小鼠制作的人乳腺癌移植瘤模型中使用抗CXCR4的单克隆抗体能有效地抑制肺部转移，提示趋化因子及受体的同步高表达在决定乳腺癌器官特异性转移部位上起着非常关键的作用，也说明抗CXCR4单克隆抗体在抗肿瘤方面具有应用价值。越来越多的研究证实，趋化因子受体与肿瘤的侵袭与转移有关。Kato等对79例患者手术切除的乳腺浸润性导管癌组织进行的研究表明，所有患者的癌组织均表达CXCR4，而高表达者伴有广泛的淋巴结转移，提示CXCR4在乳腺癌淋巴转移中起重要作用［28］。李芳等研究指出，CXCR4/CXCL12在卵巢癌组织以及癌性腹水中含量增加，由此推出CXCR4/CXCL12系统与卵巢癌有密切关系［29］。

3 炎症因子在肿瘤治疗中的作用

Van－Rooijen开发了一种新的，针对巨噬细胞的靶向药物。这种药物可减少肿瘤血管的生成，而且可抑制表达IL－1β 的肺癌的肿瘤生长［30］。通过阻断 NFκB 和 AP －1，以及选择性的COX－2抑制剂，可有效抑制IL－8刺激依赖的血管生成作用和减少MMP－9的产生［19，31］。Li等研究证明，CXCL1、CXCR2的中和抗体可以抑制高转移结肠癌细胞株的增殖能力［32］。Huang等报道，将人类黑色素瘤细胞系注入裸鼠制作动物模型，然后给予抗IL－8抗体治疗，3周后与对照组相比较，肿瘤的生长和转移受到明显抑制，且抗IL－8抗体显著抑制了基质金属蛋白酶2启动子活性和胶原酶活性，降低了基质金属蛋白酶2表达和血管生成，增加了肿瘤细胞的凋亡，可见抗IL－8抗体对治疗黑色素瘤有重要意义［33］。Lin等报道，特异的抗IL－8中和抗体可抑制IL－8介导的肿瘤侵袭和血管新生［34］。Ping等对恶性神经胶质瘤的研究中，证实CXCR4在肿瘤治疗中是一个重要的靶点，抗肿瘤药物“诺帝”可以抑制CXCR4介导产生肿瘤血管原性细胞因子IL－8及血管内皮生长因子，从而影响肿瘤的发展进程［35］。

4 结语

虽然炎症因子的生物学作用的分子机制及其与其他细胞因子之间的相互作用机制还没完全明了，但是炎症因子在肿瘤生物治疗中的作用已受到国内外学者的广泛关注。通过可致癌的各种炎症因子的受体拮抗剂、抑制剂、中和体以及炎症因子修饰物来阻断异常的信号转导通路，应该可在一定程度上阻止肿瘤的发生及阻断其浸润转移。炎症因子及其受体的应用有望成为新的肿瘤治疗策略与手段。

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