西沙必利辅纳洛酮治疗胃食管反流所致早产儿呼吸暂停27例临床观察

李加胜 刘 芹 庞彦喜

高密市妇幼保健院新生儿科病房于2002年3月至2009年11月份共收治胃食管反流所致早产儿呼吸暂停27例，以西沙必利辅纳洛酮治疗，疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组病例共计27例，男婴18例，女婴9例。平均胎龄（33.8±1.8）周，平均体质量（2215±345）g，发病时间均于生后3d内，由产科转入新生儿科病房。

1.2 临床表现

27例患儿均有开奶后溢奶及呕吐症状，多发生于喂奶后，为乳白色或黄色胃内容物。发生呼吸暂停时间在进食后0.5～1h内，平卧位时有溢奶或呕吐症状，诱发呼吸困难进展发作为呼吸暂停超过20s，心率减慢至100次/min以下，多伴有口唇发绀，生理反射减弱，肌张力减低。于恢复状态下行X线钡餐鼻饲检查：27例患儿在食管钡剂造影下，均见钡剂由胃经喷门反流入食管，即在5min内可见行3次以上的钡剂自胃反流于食管；其中钡剂反流至食管下段10例，反流至食管上段17例。

1.3 诊断标准

通过食管钡剂造影，于5min内有3次以上胃食管反流，致呼吸暂停超过20s并伴有青紫和心率减慢至100次/min以下。

1.4 治疗方法

患儿出现呼吸暂停后，立刻给予清理呼吸道，面罩加压给氧，监测心率、呼吸，静脉推注纳洛酮0.2mg，2h后给予0.1mg维持静脉滴注，每12h维持1次，并辅以西沙必利（西安杨森制药公司生产）每次0.2mg/kg，每8h 1次，于喂奶前30min鼻饲，喂哺后抬高头部30°侧卧位。

1.5 疗效判定标准

显效：用药48h内呕吐症状消失，呼吸暂停停止发作，呼吸节律正常；有效：用药72h内呕吐症状消失，呼吸暂停发作次数减少，呼吸节律好转；无效：用药72h后呕吐仍频繁发作，呼吸暂停无减少或加重。

2 结 果

经临床观察全部27例患儿中，显效19例（70.37%），有效 7例（25.93%），无效1例（3.70%），总有效率为96.30%。所有26例治疗有效患儿均巩固治疗7d未再发作。未见不良反应发生。

3 讨 论

早产儿呼吸暂停的发病机制是由于：①早产儿神经和呼吸系统发育的不成熟：呼吸暂停的发病机制目前还不十分清楚，早产儿神经和呼吸系统发育的不完善可能是其发病的病理生理基础。早产儿呼吸中枢发育不成熟，对呼吸节律的控制不稳定，并且脑干神经细胞间树突较少，早产儿生命力低下，自发运动微弱，当神经元传入冲动少时，呼吸中枢传出冲动也少，即引起呼吸暂停。另外胎龄越小，中枢神经发育越不成熟，对二氧化碳升高的反应敏感性就越低，尤其低氧时化学感受器对二氧化碳的刺激反应更低，也是引起呼吸暂停的原因。呼吸系统解剖结构发育不完善，肺泡通气量、潮气量较小，肺代偿能力较差，肺牵张反射较弱，当呼吸负荷增加时，不能有效的延长吸气时间[1]，也成为呼吸暂停的原因。②β-内啡肽在呼吸暂停发病中的作用：β-内啡肽（β-EP）是内源性阿片肽家族中的一员，主要在垂体加工而成，外周如肺、胎盘等细胞也能合成并分泌β-EP。β-EP可作为神经介质或激素单独发挥作用，也可与其他神经介质共存于同一神经元中发挥调节作用。它对呼吸的抑制作用主要是通过降低脑干神经元对二氧化碳的敏感性，抑制通气功能。它对心血管系统的影响主要是与心血管调节中枢神经核团上的阿片受体结合，降低交感神经的紧张性而引起血压下降及心率减慢。早在20世纪80年代就有学者发现，早产儿脐血中β-EP水平高于足月儿，可能是早产儿容易发生呼吸暂停的生理基础。以后的研究发现，早产儿呼吸暂停时血浆及脑脊液中β-EP浓度明显升高，提示β-EP可能参与了早产儿呼吸暂停的病理生理过程[2]。Storm等[3]的实验研究表明，新生猪在生后5～10d发生呼吸暂停后，脑脊液β-EP水平增高，其升高程度与呼吸暂停持续时间呈正相关，这些理论和动物实验是应用阿片受体拮抗剂纳洛酮治疗呼吸暂停的理论基础。

早产儿由于生理解剖的特殊性，胃食管反流（GER）的发生率高达80%以上，其机制与小儿食管下端括约肌张力减低、食管下端括约肌功能不全、食管蠕动和廓清功能降低、食管黏膜的屏障功能下降、胃排空迟缓、胃内压增高等有关。早产儿的呼吸暂停与胃食管反流的发生密切相关：①胃食管反流发生时，胃内容物刺激食物及咽部的化学感受器反射性抑制呼吸中枢，致胸廓及肺的牵张感受器将胸腔扩张及肺膨胀程度的信息经迷走神经传入中枢，依此调节呼吸的强度及时间，随肺容量的增加致肺牵张反射（Hering-Breuer反射）发生作用即抑制吸气延长呼气。②喉部化学感受器引起呼吸抑制和心动过缓，并可诱发喉痉挛，致上气道阻塞加重缺氧，或因反流量大误吸而导致呼吸暂停。③胸腔变形亦可引发肋间-膈抑制反射限制膈神经发放冲动，最终的结果是导致呼吸暂停。新生儿GER临床上表现多样，缺乏特异性。其中以呕吐（溢奶） 最常见（＞90% ）；其次为呼吸系统症状，表现为呼吸暂停、呛咳，常是致新生儿吸入性肺炎、窒息及猝死的原因，应予以高度重视。基于上述机制，在治疗GER所致呼吸暂停时辅以胃肠动力药物。西沙必利选择性地作用于胃肠道肌间神经丛的5-羟色胺4的受体，促进乙酰胆碱的释放，恢复正常胃肠动力。在用药的同时使患儿头部抬高卧位30°，可为较佳的抗反流体位，临床证实治疗效果令人满意。近年研究表明原发性呼吸暂停与脑啡肽密切相关，脑啡肽抑制呼吸主要通过降低神经元对一氧化碳的敏感性，抑制其通气功能。纳洛酮作为阿片受体特异性拮抗剂与脑啡肽结合，从而解除其呼吸抑制。

早产儿原发性呼吸暂停的病因尚不明确，根据目前研究显示与多因素相关，本治疗组总有效率达96.30%，根据以上分析，西沙必利辅纳洛酮治疗胃食管反流所致早产儿呼吸暂停可作用于不同发病环节，起到作用相加的效果，疗效满意，具有较高临床价值。

[1]陈超.早产儿呼吸暂停的防治[J].小儿急救医学,2003,10(4):204.

[2]张雪峰,童笑梅,叶鸿瑁.早产儿原发性呼吸暂停研究进展[J].国外医学·儿科学分册,2004,31(3):134-135.

[3]Storm H,Stoltenberg L,Saugstad OD,et al.Beta-endorphin immunoreactivity levels in CSF after laryngeal chemoreflex activation correlate with apnoeaduration in piglets[J].J Perinat Med,1996,24(4):363-372.