细胞炎性因子与胰岛素抵抗及2型糖尿病的相关关系

阴奇男

(武汉华中科技大学同济医学院中西结合研究所 湖北武汉 430030)

世界卫生组织把糖尿病分成1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他类型的糖尿病,其中2型糖尿病占据本病群体将近95%。近年来随着生活水平的提高,该病发病率呈明显上升趋势,年龄呈现低龄化发展近年来,随着分子生物学技术的日新月异,人们发现炎症性细胞因子表达异常在2型糖尿病发生过程中扮演了重要的角色,而且越来越多的研究认为2型糖尿病患者的相关并发症,包括心血管系统尤以高血压病个动脉粥样硬化以及微血管病变(肾病、视网膜病变和心肌病)与肿瘤坏死因子α(TNF-α),白细胞介素1β(IL-1β),白细胞介素6(IL-6)等细胞炎性因子有着直接紧密的关系。

1 IR与2型糖尿病(T2DM)

现有研究证实,2型糖尿病的主要病理生理改变为以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是指集机体在一定量的胰岛素水平下,对葡萄糖的社区以及处理能力降低,肝细胞缺乏有效抑制糖元分解和糖异生的能力,造成血中出现过多的葡萄糖而血糖浓度升高。

2 细胞炎性因子与IR

近年来的研究证实,细胞炎性因子失调在胰岛素抵抗及心血管疾病的病理生理过程中发挥重要作用,被视为IR及心血管疾病的中环节,细胞炎性因子可以促进IR、糖耐量受损、糖尿病的发生和发展,而且纠正其血浆浓度可以逆转这一过程。

2.1 肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)

TNF-α主要有单核巨噬细胞、T淋巴细胞、脂肪细胞分泌,它是一种具有多钟生物学功能的细胞因子,在机体炎症反应和免疫应答中起主要调节作用。TNF-α与血浆胰岛素水平、脂质代谢以及葡萄糖代谢关系密切,其通过自分泌和旁分泌等途径在脂肪组织的表达但与调节胰岛素在把组织的生物效应。

相关研究表明,TNF-α导致胰岛素抵抗的机制是：(1)干扰胰岛素信号转导通路途径：TNF2α通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的活性,使胰岛素受体亚单位酪氨酸残基和IRS21的酪氨酸残基磷酸化受阻,促进酪氨酸附近的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化;(2)抑制脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)mRNA的表达,以减少胰岛素受体的数目及降低其对胰岛素的亲和力,而导致胰岛素抵抗;(3)诱导细胞因子信号传递抑制因子(SOCS)23的表达：SOCS包括SOCS21、SOCS23、SOCS26,是细胞因子激活途径的负反馈调节物;(4)TNF -α还可使部分升糖激素如糖皮质激素、肾上腺素水平升高,降低胰岛素敏感性,参与胰岛素抵抗。

2.2 白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)

白细胞介素-6是一种多功能的单链糖蛋白细胞因子,由成纤维细胞、单核细胞、巨核细胞、内皮细胞、T细胞等产生。它作为一种肝细胞刺激因子在肝细胞中诱发急性期蛋白;作为内源性致热源参与炎症反应。

IL-6引起胰岛素抵抗的机制是：(1)IL-6增加细胞因子信号抑制剂(SOCS)家族成员SOCS-3异位表达,抑制胰岛素依赖型受体自主磷酸化、胰岛素受体底物-1(IRS-1)酪氨酸磷酸化、IRS相关的P85亚单位磷脂酰基激酶3(PI-3)、AKT活性,引起IR;(2)IL-6下调GLUT-4和PPARγ基因转录,促使胰岛素刺激的葡萄糖转运能力显著下降直接参与IR;(3)IL-6能抑制脂联素的表达并且能够通过激活脂蛋白酶导致脂代谢紊乱。

2.3 白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)

IL-1β是由激活的单核细胞、巨噬细胞等多种细胞产生和释放的多功能细胞因子,主要与相应的高亲和力手提结合发挥生物学效应。关于IL-1β引起IR的机制,目前认为IL-1β可诱导一氧化氮合成酶(iNOS)的表达,使NO产生增加,抑制高糖诱导的胰岛素分泌,并引起胰岛β细胞凋亡。

综上所述,越来越多的科学实验显示细胞炎性因子导致IR 同时也发现他们也参与IR相关疾病的发生,如代谢综合征、动脉粥样硬化。研究炎性因子引起IR的具体分子机制可以为寻找2型糖尿病的治疗提供更加理想的靶点,为开发研制新药提供更加有力的理论根据。干预炎症过程、改善IR将成为治疗糖尿病和动脉粥样硬化、代谢综合征等炎症性疾病的突破口。

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