充血性心力衰竭的临床研究进展

李 文

（成都中医药大学药学院，四川 成都 610075）

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是一组由不同病因引起的临床症候群，包括心功能障碍，运动耐力降低，肺、体循环充血，以及后期出现的心律失常，并伴有神经和体液激素的改变[1]。CHF是指在正常静脉回流的情况下，由于收缩和（或）舒张功能障碍引起心排血量减少和心室充盈压升高[左室压力大于18 mm Hg（2.40 kPa），右室压力大于 10 mm Hg（1.33 kPa）]，导致组织血液灌流不足，难以维持组织正常代谢需要，以肺循环和（或）体循环静脉系统淤血为特征的病理生理综合征[2]。CHF虽不是急症状态，但若不治疗仍会危及生命。药物治疗是治疗心力衰竭最重要的方法，因此，心力衰竭药物治疗的临床评价研究显得尤为重要。

1 发病机理

1.1 诱发因素

病毒或细菌性感染、劳累、精神刺激、心律失常、服用洋地黄类等药物不规则、钠摄入过多、输液量过多过快以及妊娠与分娩等很多因素都可诱发CHF，应予以重视，并学会在护理中预防这些诱因[3]。

1.2 发病机制

近年来，医学界认为CHF主要与心室重构和神经内分泌、细胞因子系统激活有关[4]。心力衰竭时压力容量负荷过重、心肌缺氧、缺血及再灌注损伤等可引起细胞凋亡，导致心肌细胞不断丢失。CHF时β-受体下调可影响心肌的收缩和舒张，交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）持续高度激活，促使肾上腺素（NE）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增加，从而导致心肌肥厚和心室重构。心室重构时，由于心肌结构功能异常，使心力衰竭加重，并进一步激活神经内分泌因素和细胞因子等形成恶性循环。心肌重塑是心力衰竭不断发展的病理生理基础，而心力衰竭时神经内分泌和细胞因子等的激活既是机体代偿机制，又是导致心肌重塑和心力衰竭恶化的重要原因[5]。

1）心肌细胞凋亡：细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是一种由遗传基因调控的主动而有序的细胞自我消亡过程。吴强等[6]指出，压力容量负荷过重、心肌缺氧、缺血-再灌注损伤、自由基形成、高浓度AngⅡ和NE、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、病毒感染、缺血性心脏病、慢性期容量负荷过重均可刺激细胞凋亡。

2）心肌重塑：这是一系列复杂的分子和细胞机制引起的心肌细胞结构、功能及表型的改变。Hein等[7]认为，actin的表达变化是导致结构性心肌重塑和心力衰竭的重要因素，心肌肌动蛋白的减少会进一步导致心室功能下降。

3）神经-体液因素：包括交感-肾上腺素系统、肾上腺素-血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）、心钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP）。易岂建等[8]认为，由于交感神经的过度激活、儿茶酚胺的持续刺激，室壁应力增加，可诱导原癌基因的激活而导致心肌肌原纤维蛋白质合成增加，引起心肌肥厚，β-受体密度进一步下降，形成恶性循环，从而加重心肌损害，导致心肌收缩蛋白的基因表达发生异常，加重心功能障碍。心钠肽和脑钠肽均属于利钠肽家族，或拮抗RAAS的作用。两者可通过直接松弛血管平滑肌和拮抗AngⅡ的作用而扩血管；可通过抑制肾上腺素和醛固酮的分泌，增加肾小球滤过率和抑制肾髓质集合管钠重吸收而产生利钠利尿作用；还可通过抑制平滑肌细胞增生而影响血管重塑。Maisel等[9]研究发现，由于脑钠肽的核酸序列包含了不稳定的TATTTAT序列，其信使RNA的转换较快，快脑钠肽可以瞬间合成，直接成比例地反映心室容量和压力负荷加重，故脑钠肽是诊断心室功能不全的敏感的特异性指标。脑钠肽的调控主要在转录水平，只有在相对较长时间的刺激下，通过信使RNA的表达增加，才导致脑钠肽的合成及分泌增加，因此脑钠肽比心钠肽更少受外界因素的影响。

4）中医理论：赵小明等[10]认为，心之气阳虚衰，是CHF的根本发病机制，演变规律一般初为心气虚，渐至心阳虚，并贯穿于心力衰竭发生发展的全过程。

2 临床类型

根据不同的分类方法，可将CHF分为不同类型。按心力衰竭发展的速度可分为急性和慢性两种，以慢性居多，急性者以左心衰竭较常见，主要表现为急性肺水肿。根据心力衰竭发生的部位可分为：1）左心衰竭，特征是肺循环淤血；2）右心衰竭，主要表现为体循环淤血；3）全心衰竭，通常是先一侧心力衰竭（多为左心衰竭），最终发展为全心衰竭。按心脏收缩和舒张功能可分为：1）收缩性心力衰竭，因心脏收缩功能障碍致收缩期排空能力减弱，引起心排血量减少的心力衰竭；2）舒张性心力衰竭，由于舒张期心室主动松弛能力受损和心室顺应性降低，以致心室在舒张期的充盈受损，心搏量降低，左室舒张末期压增高而发生心力衰竭，但射血分数正常；3）混合性心力衰竭，兼具收缩性和舒张性心力衰竭的特征。依据临床症状的有无及治疗反应可分为：1）无症状性心力衰竭（silent heart failure），指左室已有功能障碍，左室射血分数（LVEF）降低（小于50%），而临床无“充血”症状；2）充血性心力衰竭，指临床已出现典型的症状和体征；3）难治性心力衰竭（refractory heart failure），这是心力衰竭的终末期，对一般常规治疗无效。按心力衰竭时的血流动力学方向可分为：1）后向性心力衰竭，心室不能将静脉回流的血液排空，导致肺循环和体循环淤血；2）前向性心力衰竭，心室排血能力减弱，动脉系统灌注不足；3）双向性心力衰竭，同时具有后向性和前向性心力衰竭的特点。

3 药物治疗

CHF的治疗应从去除诱发因素和基本病因的影响、控制心力衰竭的状态着手，通过药物、手术和必要的心理治疗来实现。而药物治疗始终是大多数患者主要的治疗手段，因此选择个体化药物治疗方案是CHF治疗成功的关键。目前，CHF的药物治疗原则已经从过去的“三联疗法”、“四联疗法”发展到“五联疗法”，即使用包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），β-受体阻滞剂、醛固酮抑制剂、利尿剂及洋地黄在内的药物治疗。当然，也可以使用中药注射剂辅助治疗。

1）ACEI：包括卡托普利、依那普利、培哚普利等药物。ACEI可抑制心肌血管紧张素转换，减少AngⅡ产生，逆转心室重构，阻止心力衰竭的进展；同时可减少缓激肽的降解，使扩张血管的前列环素生成增加，降低心脏负荷，并有抗心肌细胞增殖的作用。ACEI已广泛用于CHF患者的治疗，一般是在疾病发生的早期开始使用，且要从小剂量开始，达到最大耐受靶剂量后长期服用[11]。应用ACEI类药物可使心力衰竭患者总病死率、再住院率均明显下降。ACEI可用于慢性心力衰竭的长期治疗，用药初期可能有咳嗽、低血压、肾功能不全、高血钾等不良反应，且长期使用会发生“醛固酮逃逸”（即不能长久抑制血浆醛固酮水平），通常可与醛固酮受体拮抗剂合用。对于糖尿病患者，可使用血管紧张素受体抑制剂如氯沙坦、缬沙坦等代替，AngⅡ受体拮抗剂可阻断经血管紧张素转换酶（ACE）和非ACE途径产生的AngⅡ与AngⅡ受体结合，效果较ACEI更直接、更安全、更有效，并且可有效避免ACEI导致的咳嗽以及其他不良反应。李法祥等[12]指出，依那普利治疗慢性CHF，可明显改善心功能，提高心脏射血分数，提高患者生活质量，减少病死率。

2）β -受体阻滞剂：包括美托洛尔（metoprolol）、比索洛尔（bisoprolol）、卡维地洛（carvedilol）等药物。β-受体阻滞剂可增加心肌β-受体密度，恢复β-受体对正性肌力药的敏感性，增强心肌收缩力，改善心脏功能[13]；可通过阻滞β-受体抑制快速心律失常，并减少交感神经过度兴奋引发的心肌耗氧量增加等损害；还可减慢心率，延长舒张期，改善左室充盈，从而改善左心舒张功能[14]。β-受体阻滞剂应在常规利尿、强心和扩血管的基础上应用，使用时从小剂量开始，缓慢加大到耐受剂量，并注意用量个体化，严密观察药物不良反应，及时调整用药。β-受体阻滞剂个体敏感性和耐受性差异较大，可能出现低血压、体液潴留、心力衰竭恶化、心动过速和心脏传导阻滞等不良反应，故不能用于重度心力衰竭患者的治疗。β-受体阻滞剂的禁忌证有支气管痉挛、心动过缓（心率小于60次/min）、Ⅱ度以上房室传导阻滞等，有明显体液潴留需大量利尿者暂时也不能应用。

3）醛固酮抑制剂：醛固酮抑制剂（螺内酯）除有保钾利尿作用外，还可阻止心肌和血管周围的纤维化，但不影响心肌组织的修复与瘢痕形成，从而改善舒张与收缩功能，改善心脏重构[15]。其副作用小，顺应性强，在心力衰竭治疗中有重要作用。在随机螺内酯评价研究（RALES）中发现，螺内酯可明显降低患者总病死率，还可明显降低猝死及由心力衰竭恶化所致的死亡[16]。醛固酮抑制剂通常与β-受体阻滞剂和ACEI联合使用。与ACEI联合使用，不但可充分抑制循环中的醛固酮水平，避免单用ACEI引起的“醛固酮逃逸”现象，而且能够改善内皮功能，减少心脏纤维化和重构，减轻左室肥厚，降低病死率。与β-受体阻滞剂合用，能更有效地抑制CHF发展，提高患者心功能，改善临床症状。

4）利尿剂：用于治疗CHF的主要是呋塞米。一般中等严重程度以上的患者才使用利尿药，且应与ACEI或β-受体阻滞剂合用。呋塞米利尿作用强且快，可减少钠水潴留，缓解CHF导致的肺循环或体循环淤血、水肿症状，还能舒张血管，降低心脏前、后负荷，从而改善心功能。但大量使用呋塞米可能导致电解质平衡紊乱，增加CHF的严重程度，长期使用则会加重病情。另外，在相同的基础治疗下，静脉滴注呋塞米比静脉注射更能有效地改善心功能、临床症状和体征[17]，并且采用中等剂量分多次给药可能比加大剂量的疗效好。采用袢利尿剂后效果不好时，应加用噻嗪类利尿剂。

5）洋地黄：是一种传统的正性肌力药，是治疗CHF的主要药物之一。洋地黄强心苷类药物可通过抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，升高细胞内Na+水平，促进Na+-Ca2+离子交换，最终使细胞内Ca2+水平提高，从而发挥正性肌力作用[18]；还可通过抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，导致肾上腺素分泌减少。另外，长期口服地高辛能抑制神经内分泌系统的过度激活，降低交感神经兴奋性，增强副交感神经活性。静脉注射地高辛或洋地黄类药物能改善血流动力学，缓解临床症状，减少心力衰竭的恶化率和住院率，但不降低死亡率，适合于以收缩和舒张功能不全为主的心力衰竭。一般情况下，心力衰竭患者尤其伴快速心房颤动时，首选毛花苷C，剂量为0.2～0.6 mg/d，病情稳定后可改为地高辛口服。洋地黄应与利尿药、ACEI和（或）β-受体阻滞剂联合应用。老年患者长期服用洋地黄，可能发生洋地黄中毒，表现为心脏反应和心脏外的胃肠道与神经系统症状，此时应立即停药，并及时纠正低钾、低镁血症，严重时可使用地高辛抗体治疗。

6）其他：现代中医一般将心力衰竭归于“怔忡”、“喘证”、“心悸”、“水肿”、“痰饮”等范畴。中药注射剂在治疗CHF方面有很好的辅助作用，参麦、生脉、黄芪、复方丹参、川芎嗪、参附、葛根素、刺五加、灯盏花素、丹麦、心脉龙、红花等中药注射剂均可用于心力衰竭的治疗。由于参麦、黄芪、生脉注射液具有明确的益气作用，且制备工艺相对成熟，不良反应相对较少，是目前治疗心力衰竭主要的中药注射剂，占总量的73%多[19]。但是，目前还没有关于独立使用中药注射剂治疗CHF的疗效研究，且中药注射剂的用量和用法也没有统一的规定。

4 结语

基于CHF的发病机制，采用“五联疗法”对其进行治疗，即通过使用ACEI、β-受体阻滞剂、醛固酮抑制剂、利尿剂以及洋地黄等药物单独或者联用，限制神经-体液的过度激活，纠正血流动力学异常，减轻心脏负荷、增加心肌收缩力、改善心脏舒张功能，从而控制心力衰竭状态，缓解症状，防止心肌损害进一步加重，最终达到降低死亡率和住院率、改善生活质量、延长寿命的目的。中药注射剂的应用主要起到益气、活血和利水的作用，但目前的研究只能表明其是治疗CHF良好的辅助药物，期待对其进行联合用药的进一步研究和相应的临床研究，并且统一和规范其用法、用量。

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