小剂量厄贝沙坦治疗2型糖尿病早期肾病的临床研究

况瑜天，何海生

（杭州师范大学医学院附属余杭医院，浙江 杭州 311100）

糖尿病肾病是糖尿病最常见的首发并发症，也是终末期肾功能衰竭的主要原因之一。大量研究表明，微量白蛋白尿是肾脏损害的早期表现，尿白蛋白排泄率（UAE）增加可作为2型糖尿病肾病加重的可靠证据[1]。降血压药血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）拮抗剂可有效降低UAE，对肾脏具有保护作用，目前有关的研究报道很多[2]，临床上也得到了肯定和验证，但AT1拮抗剂的肾脏保护作用是否归因于其降血压之外的独立作用，以及其降低UAE的程度与患者初始UAE水平的关系如何，国内临床研究较少。为了排除AT1拮抗剂降血压作用对UAE的影响，笔者选择临床显示无明显降压效益的小剂量AT1拮抗剂厄贝沙坦进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院住院或门诊随访的28例2型糖尿病肾病早期患者，均符合世界卫生组织（WHO）关于糖尿病肾病的诊断标准，排除冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症、严重心律失常、吸烟、脏器功能衰竭、严重急慢性疾病及其他泌尿系疾病，且血肌酐（Scr）小于130 μmol/L，UAE 水平在 30～300 μg/min之间。其中男 20 例，女8例；平均年龄（58±12.6）岁；糖尿病病史6～15年，平均8.9年；仅20例口服降血糖药控制血糖，8例加用胰岛素控制血糖；7例合并有高血压的患者中3例用苯磺酸氨氯地平（压氏达）、4例用非洛地平（波依定）控制血压，血压值低于140/90 mm Hg。试验期间不使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及他汀类药物。

1.2 治疗及观察方法

在维持原治疗控制血压、血糖的基础上，28例患者每日口服厄贝沙坦40 mg（商品名欣平，河北以岭药业有限公司）治疗6个月，治疗前后分别检测患者UAE、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（GHbA1C）、血脂、血压、体重指数（BMI）、Scr及内生肌酐清除率（Ccr），并计算治疗前后 UAE的差值（ΔUAE）=治疗 6个月后UAE-治疗前 UAE（UAE0）。UAE的检测采用放射免疫法；FPG的检测采用氧化酶法；GHbA1C的检测采用微层析柱法；Ccr根据血、尿肌酐及每分钟尿量计算，以人体表面积1.73 m2校正；胆固醇、甘油三酯、尿肌酐、Scr均采用全自动生化仪测定；血压测定3次，取平均值。

1.3 统计学方法

2 结果

图1为 ΔUAE与UAE0的相关散点图。28例2型糖尿病肾病早期患者经小剂量厄贝沙坦治疗后各相关指标的变化及其与治疗前的比较情况见表1。表1显示，治疗前后患者FPG，GHbA1C，血脂，血压，BMI，Scr及 Ccr无显著改变（P ＞0.05）；治疗后 UAE 显著下降（P ＜0.01），ΔUAE 与 UAE0成负相关。

表1 小剂量厄贝沙坦治疗前后患者各项指标的变化（±s）

表1 小剂量厄贝沙坦治疗前后患者各项指标的变化（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.01。

时间治疗前治疗后总胆固醇（mmol/L）5.2±0.2 4.9±0.6甘油三酯（mmol/L）2.4±0.2 2.3±0.4收缩压（mm Hg）133.5±11.0 131.0±12.0舒张压（mm Hg）89.1±8.8 86.4±9.0 FPG（mmol/L）7.7±0.9 7.5±0.7 GHbA1C（% ）7.2±0.2 6.8±0.6 BMI（kg/m2）24.9±3.5 23.2±2.98 Scr（μmol/L）88.7±33.6 96.5±59.9 Ccr（mL/min）86.2±14.0 85.1±13.0 UAE（μg/min）220.3±78.3 132.0±45.0*

图1 ΔUAE与UAE0相关散点图

3 讨论

伴有高血压的2型糖尿病早期肾病通过降血压治疗，尿蛋白降低甚至消失，主要是由于降压药物缓解了高血压对肾脏的损害作用[2]，这已被临床所证实。作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）的药物在降低2型糖尿病早期肾病尿蛋白方面疗效更佳，原因可能是其除通过降低血压来有效减轻肾脏损害外，还存在非降压的保护肾脏因素。但这方面的研究报道不多，为此笔者选用无明显降压效应的小剂量AT1拮抗剂厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病，发现患者的UAE水平明显降低，肾功能保持稳定或好转，说明其保护肾脏的作用与降压效应关系不大。2型糖尿病早期肾病还与血糖、血压、高血脂、肥胖等多种因素有关，控制血糖、戒烟、减轻体重、应用ACEI药物及调脂药物可减轻2型糖尿病早期蛋白尿。本研究选择的对象均排除了吸烟、肥胖、ACEI及调脂药物使用，小剂量厄贝沙坦治疗前后 FPG，GHbA1C，血脂，血压，BMI，Scr及 Ccr无明显变化，说明其降低早期糖尿病肾病患者UAE的作用并非通过降压效应和影响物质代谢过程实现的。

目前还无法完整阐明该作用的具体机理，可能因素有:1）小剂量AT1拮抗剂阻断了血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与出球小动脉壁上AT1结合，扩张肾小球出球小动脉，降低了肾小球内压，从而改善肾内血流动力学，减轻了肾小球损伤[3]。2）在糖尿病肾病患者，由于肾小球系膜细胞、血管壁肌细胞合成的硫酸类肝素样物质减少，使得肾小球基底膜负电荷减少，电荷屏障消失，通透性因此而增高，尿蛋白增加。沙坦类药物能增加硫酸类肝素样物质的合成，恢复电荷屏障，改善肾小球滤过膜的选择通透性，减少了尿蛋白及尿蛋白排泄对肾小管间质的损伤[4]。3）糖尿病状态下肾内RAS系统异常活跃，局部AngⅡ水平上升促进了糖尿病肾病的发展[5]。AngⅡ受体拮抗剂竞争性结合受体而直接阻断了AngⅡ的作用[6-7]。4）一氧化氮（NO）是重要的血管源性细胞因子，参与血压和局部血流量的调节，NO减少会通过影响微血管床而参与糖尿病微血管并发症的发生与发展[8]。阻断AT1可降低肾组织的转化生长因子β1（TGFβ1）的表达，从而升高肾组织NO水平；肾组织AngⅡ可代偿性增加，亦增加了血管内NO的释放[9]。厄贝沙坦可有效阻断AngⅡ的作用，拮抗RAS系统，降低肾小动脉压和肾小球滤过压，降低肾小球基底膜的通透性，使UAE明显降低。糖尿病肾病肾小球血管紧张素转化酶免疫组化染色的强度与其病程的进展成正相关[10]，说明严重糖尿病肾病RAS的激活程度比初发糖尿病肾病者更严重。这可能是小剂量厄贝沙坦用于2型糖尿病肾病患者，出现 ΔUAE与UAE0成负相关（P ＜0.01）的原因。

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