原发性肝癌外科治疗进展

李 强，郝希山

原发性肝癌外科治疗进展

李 强，郝希山

原发性肝癌；外科治疗；进展

原发性肝细胞肝癌是预后较差的常见恶性肿瘤。全球每年新发病例数为62万～65万，其发病率为所有恶性肿瘤的第6位，死亡数约为60万，为所有恶性肿瘤的第3位。在我国，肝癌的发生主要与乙型肝炎相关，每年的新发病例占全世界新发病例的55%左右[1]。据卫生部最新公布的肿瘤死亡率显示，肝癌的死亡率在男性为第2位，女性为第3位。自1891年Lucke成功切除第1例肝恶性肿瘤开始，百年来，肝癌外科经历了不同的发展阶段。20世纪50年代的肝脏解剖研究进步，为肝脏外科奠定了基础。70年代甲胎蛋白(AFP)检测及其广泛应用，极大地提高了肝癌的早期诊断水平，并由此使肝癌尤其是小肝癌患者的术后5年生存率得到较大提高[2]。80年代以来，一些新理念、新技术、新方法等相继用于肝癌的临床诊治，进一步促进了肝癌外科的发展。在一些经验丰富的治疗中心，肝切除围手术期死亡率已接近于零[3-4]。目前，以外科为中心的综合治疗模式，已成为肝癌临床治疗的重要手段[5]。但是，目前肝癌的外科治疗尚未形成统一的、被大家广泛接受的，依据循证医学制定的治疗规范和治疗指南，在临床工作中仍面临着诸多的现实疑难问题。

1 早期诊断

早期诊断是肝癌获得有效治疗并长期生存的关键，早期诊断不是去对有症状的肝癌患者进行确诊，而是去要发现无症状的肝癌患者。肝癌是易诊断的肿瘤，重视并认真按时限进行查体是极为重要的措施。研究表明，早期肝癌的手术切除率和术后生存率均显著高于中晚期肝癌。最新一项临床研究报导，其早期肝癌（≤3 cm）的比率可以达到57.4%，术后的3、5年的总生存率为52.5%和35.4%，这是肝癌外科治疗的一大进步。另外，肝癌是易确诊的肿瘤，1964年Tatarinow首先发现肝细胞癌患者血清中可测得AFP，1971年Abelev确定了AFP的诊断价值。至今AFP仍然是肝癌早期确诊的必不可少的环节，同时，强化CT、强化MR及超声造影，甚至对1 cm以下的小肝癌的诊断率都可达到90%以上。目前，在我国缺乏有效的筛查机制，对肝炎、肝硬化定期检查的规范还不能普及施行，肝癌往往在病程中晚期才被发现，接受根治治疗的比率明显下降，5年生存率明显降低。由于进展性的肝功能衰竭，姑息性治疗往往也不能有效进行。所以，我们应加强重视高危人群的筛查，针对那些乙型肝炎或丙型肝炎患者或携带者，应每6个月行B超和AFP检查，特别对合并有肝硬化的患者，应每3～4个月进行必要的检查，进而能及时发现病变，应当成为临床工作中的一项主要内容。

2 术前评估

我国肝癌患者大多合并有不同程度的肝炎、肝硬化，伴有肝硬化的肝癌肝切除术往往具有其特殊性。20世纪90年代以来，随着手术适应证的确立、手术方式的改进以及围手术期处理的加强，明显降低了伴肝硬化肝癌患者手术切除后的死亡率，许多中心大组病例的围手术期死亡率已经降到了5%以下[6]，有一些中心报道死亡率低于2%[7]。部分肝切除目前仍然作为合理选择的伴肝硬化肝癌根治性治疗的主要手段。

我们认为，术前应着重从4方面进行评估：(1)对肿瘤的大小、与周围侵润情况及肿瘤的个数进行评估，强调对肿瘤的生物学行为进行术前评估。(2)对肝功能情况、肝脏背景疾病及肝脏的功能代偿能力进行评估。肝储备功能的评估目前多采用Child-Pugh分级、血清前蛋白(prealbumin，PA)检测、吲哚靛青绿(indocyaninegreen，ICG)排泄试验等。根据Child-Pugh分级和ICG滞留率初步判断手术切除的可能性。(3)对肿瘤相关门静脉、肝动脉及肝静脉与肿瘤的关系进行评估。(4)`对切除范围及剩余肝脏体积的评估。目前认为Child-Pugh A级的患者可行3个段以上的肝切除术，Child-Pugh B级的患者可行范围较小的肝切除，而C级的患者不适于肝切除。随着影像学技术的发展，结合CT和MR的三维重建，并计算残肝体积/体表面积(体重)比值，有助于判断肝癌手术范围与安全性的相关性。

术前正确的评估，可在术前规划好肝脏的切除范围，可以指导术前对患者进行必要的预处理，从而制定出更加合理的个体化治疗方案。对于残肝体积较小而准备实施半肝或者极量肝切除的患者，可以通过术前门静脉栓塞致残肝代偿性增生而使其能耐受手术。Belghiti[8]报道，术前门静脉栓塞可以明显降低术后并发症的发生，该方法目前已被大多数肝胆中心所采用。

3 手术方式的改进

3.1 肝癌切除术中的外科切缘的选择 为达到肝癌的根治性切除，须保证切缘组织学阴性。以前，一些学者指出必须保证切缘＞1 cm才可以保证根治性切除。但最新研究已证实,1 cm不应作为切缘的标准，肝癌切除术后的复发，多数由静脉癌栓和卫星灶所致，即使切缘距肿瘤较宽，也不能防止这些静脉播散。盲目地要求切缘＞1 cm，在一些情况下会增加手术的风险。我们对2 000多例肝癌切除的标本切缘与肿瘤的关系进行分析，认为在残余肝脏肝功代偿允许的情况下，尽量以肝段为单位行肝切除，而不应以牺牲大量有功能的肝组织来追求切缘大于几个厘米。若患者术前肝功能欠佳，则更应当全面考虑，争取最佳的手术效果。倘若肿瘤毗邻重要的血管结构，按解剖结构行肝段切除，虽然切缘不足1 cm，但为了保存肝储备，也应采用。以解剖结构行规则的肝段切除是实现切缘阴性的最有效方法。

精确肝切除是近年来肝外科关注的热点，它是指在肝功能和肝储备允许的情况下，以解剖肝脏叶段肝静脉为中心，完整切除病灶并最大限度保留残肝血供及血液流出道、胆道的一种手术理念。现在逐渐被临床所采用，它符合现代外科学精细解剖的要求，是肝脏外科的发展方向。最近日本学者Eguchi等[9]报道，当肿瘤直径为2～5 cm时，采用规则肝段切除的患者术后生存率明显高于楔形切除者，但是当肿瘤＜2 cm或＞5 cm时，两者无任何差异。该作者认为，出现这种情况可能是因为随着肿瘤直径的增加，血管累犯的概率也大大增加，其结论将直接影响精确肝切除主要适用范围的确立。所以，对于切缘保留多少及是否精确肝切除等问题，还需要大规模的随机试验来证实并被广泛应用。

3.2 术中出血的控制 肝癌切除的中心环节为：完整切除肿瘤、有效控制出血以及更好地维护剩余肝的功能，三者之间既相互影响，又相互制约。因我国肝癌患者80%以上都伴有肝硬变，术中有效控制出血与最大限度地保护残存肝功能是有效、安全进行根治性切除肝肿瘤的两个不可回避的关键问题，并对控制肿瘤的术后复发与转移具有重要意义。自1908年Pringle将阻断肝十二指肠韧带用于控制肝出血以来，对肝血流的阻断方法临床上一直非常重视，但进展相对缓慢。1987年Makuuchi.M[10]将半肝血流阻断应用于临床，随后香港Fan ST[11]、华西医科大学严律南[12]相继报道应用半肝血流阻断行肝切除。我们研究发现，半肝血流阻断对肝功能及肝代谢的影响明显优于全肝入肝血流阻断，但比较两组出血量时，半肝血流阻断出血量仍明显多于全肝入肝血流阻断。美国 Blumgart[13]和法国学者Malassagne[14]均提出了半肝血流阻断创面出血、渗出相对全肝入肝血流阻断较多这一问题，该问题的存在也是全肝入肝血流阻断至今一直被临床外科医生所沿用的原因，虽然其对肝功能影响明显并对肝硬变患者更为突出，但半肝血流阻断术中创面出血仍较多。我们于1998年开始采用“患侧”半肝血流阻断，同时行“健侧”肝动脉阻断以控制术中出血，使肝功能的损害减少到最低水平，其方法为：在行半肝血流阻断的基础上再进一步将肝固有动脉阻断，实际上是将保留侧肝的肝动脉阻断而保留门静脉的血流供给，因其肝窦的供血为窦前肝动脉和门静脉混合，本方法既减少了动脉施与创面出血的压力，又不影响其血液灌注量，在临床应用取得良好临床效果。

3.3 肝移植在肝癌外科治疗中的应用 原发性肝癌的标准治疗手段为手术切除，但由于患者的肝功能不佳、肿瘤多发、部位特殊，往往限制了传统的肝切除治疗。1996年Mazzaferro等[15]推荐了Milan标准:单个肿瘤结节，直径不超过5 cm;多结节者不超过3个，最大直径不超过3 cm，无大血管浸润，无淋巴结或肝外转移。之后，世界上主要肝移植中心都在此标准上进行了细微的改良，取得了较好的治疗效果。至于何种标准更为恰当和适宜，目前仍是一争论的问题。与肝切除相比，肝移植的优点在于完全切除了肿瘤组织，同时切除了病变的肝脏，祛除了肝癌发生的“土壤”；但必须同时考虑到移植手术的危险、供肝的短缺、等待供肝的时间、费用、终生服用免疫抑制剂等问题。因此，就某一患者而言，应根据具体情况，综合评价分析，制定治疗方案。目前对肝功能差、晚期肝硬变的小肝癌患者选择肝移植治疗已被大家广泛接受，这是因为肝切除术在上述这些患者中通常是禁忌的[16]。但对肝功能良好(Child A)的肝硬变肝癌患者，特别是那些单个、边界清楚、可切除的肿瘤，是选择肝移植还是选择肝切除目前仍缺乏统一的认识。由于当前器官供体的严重不足，大多数中心仍然将肝切除作为肝功能尚可并具有可切除癌灶患者的首选治疗方式。Manjo等[17]建议肝切除后，如肝内有复发或肝功能衰竭则行补救性移植，此法在等待供肝时间较长的情况下，对肝功能尚可的小肝癌患者是一种最有效的治疗策略。然而，也有一些研究持相反观点，Adam等[18]报道在17例行补救性肝移植的患者中有28.6%的围手术期死亡率，而在195例直接行肝移植的患者中，围手术期死亡率仅有2.1%，同时，补救性肝移植的移植后5年生存率低于对照组(41%比61%)，造成这种差异也与前述补救性肝移植的手术致死率较高有关。前述两个研究样本资料均较小，因此需要更多的研究以评估肝癌切除后行补救性肝移植方法的优点和可行性。

成人活体间肝移植在近几年发展迅速[19]。活体肝移植不仅能显著缩短患者等待供体的时间，还可以避免等待供体的过程中因肿瘤进展而失去肝移植的机会。一项研究[20]表明，活体肝移植与尸源肝移植相比，前者可以显著改善患者的远期生存率。关于活体肝移植的伦理学争论目前仍无定论，而且，虽然没有临床数据支持，但在理论上供体肝脏的再生将同时刺激微转移灶的生长。所以，在这些问题解决之前活体肝移植的适应证应该与尸肝移植相同。随着围手术期处理的加强和更多临床相关数据的出现，活体肝移植将成为一项重要的临床工作。

肿瘤复发依然是肝癌肝移植后重要的远期致死原因。现阶段，尚无有效的减少肿瘤复发危险的辅助治疗。尽管一些学者建议术前行经动脉化学栓塞治疗可以减少肿瘤的复发，但在移植前进行化学动脉栓塞的作用尚不明确，并无前瞻性随机实验研究的数据支持[21]。总之，肝移植是治疗早期肝癌伴严重肝功能失常者的有效方法，随着移植技术的发展，其存活率必将进一步提高，复发率也将进一步降低，成为肝癌外科治疗不可或缺的一部分。

4 术后辅助治疗

虽然近几年来肝癌患者术后5年生存率已经从35%提高到50%[22]，但是，肝癌切除后患者的远期预后仍然被术后很高的复发率所羁绊，而肿瘤的高复发率与肝内转移或肝癌的多中心发生有关[23]。复发是大多数原发性肝癌根治术后死亡的主要原因，也是外科治疗在取得多方面的进步后进入平台期的一个重要原因。目前，绝大多数肝癌术后复发治疗还只能局限于有效地延长患者的生存时间，并尽量保证其生存质量。任何针对肝癌的治疗措施都可以应用于肝癌复发的治疗(部分肝切除、全肝切除及而后的肝移植、靶向治疗、生物治疗、免疫治疗、TACE和射频、微波、冷冻等微创治疗)，多种疗法的综合应用可以有效提高患者的生存率，但目前临床应用尚无统一标准。

对于肝癌的治疗，目前主要强调综合治疗，综合治疗的前提是及时、全面及准确地判断患者状况，熟悉各种治疗的优、缺点，合理选择治疗方案，以优化的程序实现理想疗效。综合治疗是一个全程、动态、全方位和个体化的治疗。所选方案最好以大样本随机对照实验为依据。这些方法中再次手术切除是原发性肝癌术后复发获得根治性治疗的重要手段，但能够获得再次手术切除患者的比例非常低。只有在那些已经确认肝内转移灶为可切除的孤立结节，且排除肝外转移和患者可耐受再次手术的情况下才可实施。只要手术适应证选择恰当，再次手术就可以安全实施[24]，且可获得比其他姑息治疗措施更好的远期生存率。肝癌首次切除与术后复发间隔时间与预后成正比，间隔时间越长，预后越好[25]。其他非手术治疗措施如射频消融、索拉菲尼靶向治疗、肝动脉化疗栓塞等进展迅速，越来越受到重视，但是，由于肝硬变的存在和其他的毒副作用，导致非手术治疗效果不是很理想。为了强调规范化治疗，亟需对各种治疗在肝癌患者群体中进行比较的大样本随机对照研究。应建立广泛的多中心协作，推进更加基本、更加贴进临床并有益于生存改善的研究。在维持整体疗效提高的同时促进治疗发展，处理好治疗与研究的关系。发展完善单项治疗技术与优化综合方案必将会不断地提高疗效。

5 结语

在肝癌外科综合治疗的临床实践中，我们认为外科手术切除仍是治疗肝癌的首选方法和最有效的措施。当今的肝脏外科，已不存在“禁区”，与此同时，由于现代科学技术的发展，一些新的治疗技术相继出现，不断被临床推广应用，并取得了一定的效果。我国的肝癌外科治疗在过去几十年的临床诊治过程中，积累了大量的临床资料和经验，但目前仍没有大规模的临床前瞻性研究来证实一些观点。今后肝癌的研究方向，仍然是在统一共识的基础上进行多中心协作，以求确立以循证医学为基础的，规范化治疗为体系的综合治疗模式。这是提高我国肝癌治疗水平和改善患者预后的主要途径。

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R735.7

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