不同化疗方案对低体重结核病患者的肝损害情况比较

李冀宏 (浙江松阳县人民医院 323400)

抗结核药物大多具有明显的肝毒性作用，也是部分患者不能完成化疗疗程的原因之一，尤其是低体重患者肝损害发生率高。为了进一步了解不同化疗方案对这些人群的肝功能损害情况，本文对我院住院患者及专科门诊就诊患者中的结核病化疗伴肝损害患者的病例资料进行回顾性分析，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 资料来源 1997年10月至2009年11月间在我院住院及专科就诊的，体重低于45kg的结核病患者90例，纳入本次研究。根据临床症状及X线检查、痰菌涂片结果确诊，所有患者均为初治病例。

1.2 一般资料及分组 90例中，男12例，女78例；年龄19～68岁，平均40岁。排除既往有心、肺、肝、肾等脏器疾病史，排除其他原因引起的肝损害。按化疗方案不同分为两组。两组一般情况相近。

1.3 肝损害诊断依据 有明确的服结核药物史，并具备肝病临床症状及体征，实验室检查有肝细胞损害征象，既往无肝炎病史，排除其他肝损害因素，如慢性酗酒史及HBsAg阳性者。服药前肝功能检查正常。

1.4 治疗方案与药物剂量 抗结核化疗方案主要有：①2H3 R3 Z3 E3/4H3 R3，②2HREZ/4HR(H:异烟肼,R:利福平,E:乙胺丁醇,Z:吡嗪酰胺)。第1种治疗方案的应用主要在疾控部门,为全免费治疗,用法:H:0.5、R:0.6、E:1.0、Z:2.0，隔日一次晨间顿服。第2种方案用法为H:0.3，R:0.45,E:0.75,Z:1.5，每日1次。

1.5 诊断标准[1-2]化疗开始时肝功能化验为正常，在化疗开始1周后，丙氨酸氨基转移酶(ALT)为2～5倍UIN(正常值上限)，总胆红素(TBIL)正常为轻度肝损害；单项ALT达5～10UIN或ALT<5倍UIN,而TBIL在34.2～85.5μmol/L之间，为中度肝损害；ALT>5倍UIN, TBIL>85.5μmol/L者为重度肝损害。TBIL>171μmol/L,凝血酶原活动度(PTA)≤40%为重症肝损害。

2 结果

2.1 肝损害情况 45例每日化疗方案发生药物性肝损害14例(31.1%)，45例间歇化疗方案发生药物性肝损害30例(66.7%)，两组肝损害发生率差异有统计学意义(χ2＝11.38，P<0.01)。每日化疗方案发生轻、中、重度药物性肝损害分别为8例(8/14)、5例(5/14)、1例(1/14)；间歇化疗方案发生轻、中、重度药物性肝损害分别为10例(33.3%)、16例(53.3%)、3例(10.0%)，重症1例(3.3%)。

2.2 治疗及转归 出现轻度肝损害者在甘利欣护肝治疗下仍可继续抗结核治疗(利福平改成利福喷丁)。中度肝损害者收住院，在严密观察病情变化、护肝治疗的基础上，减少抗结核药的用量，治疗过程中每周复查肝功能1～2次，如有加重立即停药。重度肝损害应立即停药，同时给予甘利欣、多烯磷酯酰胆碱、门冬氨酸钾镁等治疗。重症者给予人血白蛋白、促肝细胞生长素等护肝，优思弗退黄，血浆置换等治疗。大部分抗结核药物性肝炎预后好，少数重型肝炎预后差。间歇化疗方案组停药9例(20.0%), 因药物性肝炎死亡1例(2.2%);每日化疗方案组停药1例(2.2%)，药物性肝炎均治愈。

3 讨论

抗结核药物诱导的肝损害是抗结核治疗中发生的最主要的药物不良反应[3]，它不仅增加了随后的治疗费用，而且可能导致更改治疗方案，对结核病的控制非常不利。抗结核药所致药物性肝损害机制主要为内源性肝毒性和特异质反应[4]。前者为药物本身对肝组织的损害，常因剂量过大或多药联用使毒性增强，使肝内药物代谢酶损耗，产生有害代谢产物破坏肝细胞所致，以H、R、Z、P等最为常见；H的肼类代谢产物为联合化疗时产生肝毒性的主要因素，R的肝微粒体酶诱导作用可促使H的肝毒性对胆红素代谢产生竞争性抑制，易使TBIL增高；H、R、Z三联的肝毒性更大。 后者仅在少数人出现，常与剂量无关，如R、T、H等导致的过敏反应；R、H等在肝内经药物代谢酶还原后，还产生亲电子基、自由基、氧基等毒性代谢产物，与蛋白、核酸等大分子物质结合或造成脂质过氧化，破坏肝细胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态被破坏，致肝细胞凋亡[5-6]。H、R等的代谢产物还可作为半抗原，诱导自身免疫紊乱[6]。

几乎所有的抗结核药物均有肝脏毒性，因个体反应和耐受性的差异个人出现的时间及轻重不一。有报道称，含有“利福平、异烟肼、吡嗪酰胺”的组合化疗方案，药物性肝损害的发生率可高达38.5%，大多数报告发生率为10%～30%，少数可发生肝衰竭，甚至死亡[7]。本组采用每日化疗与间歇化疗抗结核方案致肝损害发生率分别为31.1%、66.7%，较常人明显升高，提示体质消瘦的患者药物耐受性较差；而间歇化疗方案更是增加了药物性肝损害，且损害程度较重，本研究中有1例发展成重症肝炎，抢救无效死亡。因此，笔者认为间歇化疗方案不宜用于低体重患者。

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